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Information professionnelle sur Chlorochin:Streuli Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
TitulaireMise à jour 

OEMéd

Composition

Principe actif: chloroquini phosphas.
Excipients: cyclamas, saccharinum, excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé enrobé contient: chloroquini phosphas 250 mg (correspondant à 155 mg de chloroquine).

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie anti-paludéenne, traitement du paludisme.
Lupus érythémateux disséminé; polyarthrite chronique évolutive.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d’une prescription de Chlorochin pour la prophylaxie anti-paludéenne il faut s’informer de la situation de résistance contre la Chlorochin.
Le traitement par Chlorochin doit commencer au moins 1 semaine avant l’exposition et être poursuivi au même dosage au moins 4 à 6 semaines après avoir quitté la zone d’endémie.

Enfants dès 30 kg de poids corporel et adultes
Administrer aux enfants dès 30 kg de poids corporel et aux adultes 8 mg de Chloroquini phosphas (5 mg de chloroquine) par kilo de poids corporel une semaine avant le départ.
Administration d’une deuxième dose de 8 mg de Chloroquini phosphas (5 mg de chloroquine) par kilo de poids corporel le jour du départ.
Administrer 2 doses de 8 mg/kg de poids corporel uniquement si ces préparatifs médicamenteux ont été omis ou rendus impossibles par les conditions du voyage. L’intervalle entre ces 2 doses doit être au moins de 6 heures. Avec ce schéma posologique, les effets indésirables peuvent être plus nombreux et plus accentués qu’avec le schéma décrit plus haut.
Administrer 8 mg de Chloroquini phosphas (5 mg de chloroquine) par kilo de poids corporel pendant le voyage à intervalles d’une semaine, soit toujours le jour de la semaine du départ.
Eviter un traitement de longue durée chez l’enfant.
Les indications correspondent aux posologies suivantes:

Poids corporel          Dose hebdomadaire           
                        (nombre de comprimés laqués)
------------------------------------------------------
Dès 30 kg               1 cp.                       
Dès 63 kg               2 cp.                       
Dès 94 kg               3 cp.
Dans certaines régions paludéennes, le double de la dose hebdomadaire est recommandé pour des séjours de courte durée. Répartir la dose régulièrement sur la semaine entière.

Traitement du paludisme, attaque de paludisme aigu
Au début, administrer à l’enfant dès 30 kg de poids corporel et à l’adulte 16 mg de Chloroquini phosphas (10 mg de chloroquine) par kg de poids corporel suivis 6 heures plus tard de 1 fois 8 mg de Chloroquini phosphas (5 mg de chloroquine) par kg de poids corporel.
Ensuite, administrer 8 mg de Chloroquini phosphas (5 mg de chloroquine) par kg de poids corporel et par jour pendant les prochains 2 à 3 jours. La dose totale est de 40 à 50 mg de Chloroquini phosphas (25 à 30 mg de chloroquine) par kg de poids corporel.
Tableau récapitulatif:

Poids corporel  1er jour   1er jour    dose journal-
                1ère dose  2ème dose   ière pour les
                           (6 h plus   2–3 jours    
                           tard)       suivants     
-------------------------------------------------------
Dès 30 kg       2 cp.      1 cp.       1 cp.        
Dès 63 kg       4 cp.      2 cp.       2 cp.        
Dès 94 kg       6 cp.      3 cp.       3 cp.

Petits enfants et enfants de moins de 30 kg de poids corporel
Les comprimés laqués de Chlorochin ne doivent pas être utilisés chez le petit enfant et l’enfant de moins de 30 kg de poids corporel.

Polyarthrite chronique évolutive (PCE), lupus érythémateux systémique
A cause du risque de rétinopathie lors d’un traitement de longue durée, ne pas administrer plus de 4 mg de Chloroquini phosphas (correspondant à 2,5 mg de chloroquine) par poids corporel et par jour.
Le succès thérapeutique peut être évalué au plus tôt après 4–12 semaines. Arrêter le traitement si aucune amélioration n’est apparue après 6 mois. Chez l’adulte, ne pas dépasser la dose cumulée de 160 g de Chloroquini phosphas (correspondant à 100 g de chloroquine). Cela correspond à l’administration de 250 mg de Chloroquini phosphas (correspondant à 155 mg de chloroquine) par jour pendant 2 ans dans le traitement de longue durée du rhumatisme.

Petits enfants, enfants et adultes de moins de 63 kg de poids corporel
Les comprimés laqués de Chlorochin ne sont pas destinés au traitement de ce groupe de patients dans l’indication mentionnée plus haut.

Remarque
Les patients dont la fonction rénale est limitée peuvent éventuellement nécessiter un ajustement de la posologie.

Contre-indications

Hypersensibilité à la chloroquine, rétinopathie ou limitation du champ visuel préexistantes, affections du système hématopoïétique, carence en glucose-6-phosphatedéshydrogénase (anémie hémolytique, favisme), myasthénie grave.
Les comprimés laqués de Chlorochin ne doivent pas être utilisés chez le petit enfant et l’enfant de moins de 30 kg de poids corporel.
Chlorochin ne doit pas être administré en même temps que d’autres thérapeutiques de fond (par ex. sels d’or, pénicillamine), des substances hépatotoxiques (par ex. isoniazide, amiodarone, carbamazépine, phénytoïne, phénothiazines et kétoconazole) et les inhibiteurs de la MAO (par ex. tranylcypromine et sélégiline).

Mises en garde et précautions

Un examen ophtalmologique est nécessaire avant le début d’un traitement à long terme par voie orale et sera répété à intervalles de 3 mois. Le traitement sera interrompu aux premiers signes d’une rétinopathie (perte de la vision du rouge). De même, un contrôle de la formule hématologique sera effectué au début du traitement et sera répété à intervalles de deux mois. En cas d’épilepsie, une surveillance médicale stricte est nécessaire.
Les patients recevant Chlorochin plus de 12 mois en dosage élevé, devraient passer un examen ophtalmologique tous les 3–6 mois.
Une prudence accrue est nécessaire lors d’un psoriasis ou d’une porphyrie pré-existantes et chez les épileptiques du fait de la possibilité de déclenchement d’une poussée ou d’une crise; il en est de même dans les affections rénales et hépatiques évoluées.
Les enfants sont particulièrement sensibles aux dérivés de la 4-aminoquinoline. En conséquence, Chlorochin sera utilisé chez l’enfant uniquement sur indication stricte et en prenant soin d’administrer une dose adéquate (voir chapitre «Surdosage»).
Eviter le traitement au long cours chez l’enfant.

Interactions

La fréquence des effets indésirables est accrue dans les cas suivants:
Chlorochin ne doit pas être administré en même temps que d’autres thérapeutiques de fond (par ex. sels d’or, pénicillamine), des substances hépatotoxiques (par ex. isoniazide, amiodarone, carbamazépine, phénytoïne, phénothiazines et kétoconazole) et les inhibiteurs de la MAO (par ex. tranylcypromine et sélégiline),
les antacides et le kaolin peuvent diminuer l’absorption de la chloroquine; en conséquence, respecter un intervalle d’au moins 4 heures entre l’administration d’antacides ou de kaolin et la prise de chloroquine,
la phénylbutazone augmente le risque d’une dermatite exfoliative,
le probénécide augmente la probabilité d’une sensibilisation,
le pyriméthamine et la sulfadoxine augmentent le risque de réactions cutanées,
les dérivés corticostéroides peuvent accentuer les myopathies et les cardiomyopathies,
après la prise de métronidazole, une réaction dystonique aiguë a été observée,
la méfloquine et le buproprion peuvent augmenter le risque de crises convulsives,
la pénicillamine peut augmenter le risque d’effets indésirables hématologiques et/ou rénaux sévères ainsi qu’augmenter le risque de réactions cutanées.
les sels d’or et l’indométacine peuvent accentuer le risque d’une sensibilisation à Chlorochin et augmenter le risque d’une rétinopathie.
L’effet de Chlorochin ou d’une autre substance peut être influencé dans les cas suivants:
diminution de l’élimination de la chloroquine par la cimétidine,
augmentation de la concentration plasmatique de la digoxine avec intoxication par les glucosides en cas de comédication de longue durée,
accentuation de l’effet des antagoniste de l’acide folique (méthotrexate),
diminution de l’absorption de l’ampicilline (l’administration d’ampicilline doit avoir lieu au moins 2 heures après l’administration de la chloroquine),
diminution de la concentration sanguine de praziquantel,
diminution de la formation d’anticorps lors d’une vaccination antirabique avec le vaccin HDC (la prévention de la rage par administration intramusculaire est recommandée). Aucune influence sur les vaccins de routine (tétanos, diphtérie, rougeole, poliomyélite, fièvre thyphoïde et tuberculose) n’a été observée,
si une vaccination orale contre la thyphoïde (typhus abdominal) est nécessaire en même temps, la prévention contre le paludisme peut débuter au plus tôt 3 jours après la prise de la dernière gélule de vaccin.
diminution de l’effet de la néostigmine et du bromure de pyridostigmine,
augmentation de la concentration plasmatique de la ciclosporine,
l’alcool peut accentuer l’hépatotoxicité de Chlorochin.

Grossesse/Allaitement

Le médicament a des effets pharmacologiques néfastes sur la grossesse et/ou le foetus ou le nouveau-né.

Utilisation en cas de polyarthrite chronique et lors d’un lupus érythémateux systémique
Chlorochin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Exclure l’éventualité d’une grossesse avant le début du traitement. Utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et durant les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement.

Utilisation lors du traitement et de la prévention du paludisme
Pendant la grossesse, l’évaluation du rapport bénéfice/risque est généralement en faveur d’une utilisation de Chlorochin car l’infection paludique elle-même est néfaste pour le foetus. Une grossesse éventuelle sera exclue avant le début d’un traitement anti-paludique. Si la grossesse est exclue, un moyen de contraception efficace sera utilisé pendant le traitement et durant les trois mois qui suivent la fin du traitement.
Un potentiel tératogène a été constaté pendant les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).

Allaitement
Chlorochin ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement car 2–4% du principe actif passent dans le lait maternel et qu’une accumulation dans le lait maternel est prévisible suite à la longue demi-vie de Chlorochin.
A ce jour, aucun effet nocif sur le foetus n’est connu. Toutefois, parce que l’expérience est insuffisante, l’allaitement est contre-indiqué.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu de ses effets secondaires sur le système nerveux central (céphalée, vertige, somnolence, états confusionnels, troubles de l’accommodation, scotomes scintillant), la chloroquine peut modifier la capacité de réaction de telle sorte que l’aptitude à participer activement au trafic routier ou à utiliser des machines est entravée. Ceci est particulièrement le cas en début de traitement ou en association à l’alcool.

Effets indésirables

«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1000, <1/100), «rare» (>1/10’000, <1/1000), «très rare» (<1/10’000).

Système sanguin et lymphatique
Très rare: thrombopénie, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, éosinophilie, également avec infiltrations éosinophiles dans le tissu (principalement dans les poumons).

Système immunitaire
Rare: réactions allergiques comme prurit, urticaire, exanthème ainsi que photosensibilisation.
Très rare: éruptions cutanées sévères, syndrome d’hypersensibilité avec symptômes comme par ex. fièvre, éruption bulleuse, douleurs abdominales, diarrhée, toux et éosinophilie.

Système nerveux
Occasionnel: céphalée, troubles du sommeil, vertige, agitation, obnubilation, états confusionnels, somnolence, paresthésies.
Très rare: provocations de crises épileptiques, psychoses.

Yeux
Occasionnel: des dépôts de chloroquine dans la cornée peuvent provoquer une vision floue et une perte de la sensibilité cornéenne. Ils sont réversibles après l’arrêt du traitement. De même, des troubles d’accommodation réversibles et des scotomes scintillant ont été observés.
Rare (en dépendance de la durée de l’utilisation et de la dose journalière): des dépôts de chloroquine dans les grains de mélanine de la rétine peuvent provoquer des lésions irréversibles comme pertes du champ visuel et perte de la capacité visuelle. Le premier symptôme est une modification de la perception des couleurs.
Avant l’instauration et durant un traitement prolongé par Chlorochin, des contrôles notamment hématologiques ainsi qu’ophtalmologiques sont nécessaires, à intervalles ne devant pas dépasser 6 mois.

Oreille
Très rare: acouphène et pertes auditives.

Coeur
Occasionnel: hypotension et modification de l’ECG (dépression de l’onde T).

Système gastro-intestinal
Fréquent: douleurs d’estomac, nausée, vomissements, manque d’appétit, diarrhées et perte de poids.

Foie et bile
Rare: déclenchement ou accentuation d’une lésion hépatique.

Peau
Rare: alopécie et troubles de la pigmentation (décoloration ou grisonnement des cheveux, colorations sombres des zones cutanées exposées à la lumière, coloration de la muqueuse buccale). Ces manifestations sont généralement lentement réversibles après l’arrêt du produit. Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Exacerbation d’une porphyrie cutanée tardive avec porphyrinurie, exacerbation d’un psoriasis.

Système musculosquelettique
Rare: myopathies réversibles (environ 0,1% des patients traités), neuromyopathies, syndrome myasthénique, baisse de la contractilité de la musculature squelettique.

Surdosage

Les signes de surdosage par Chlorochin sont les suivants: céphalées, troubles de la vue, crise épileptique, choc cardiovasculaire, suivi rapidement par un arrêt respiratoire et cardiaque.
On trouve dans l’ECG: tachycardies sinusales, élargissement du complexe QRS, aplatissement du segment ST, allongement de l’intervalle QT ainsi que extrasystoles ventriculaires.
Selon les analyses de laboratoire, une hypokaliémie marquée peut se manifester (1 mmol/l).
En cas d’intoxication aiguë par 2–8 g de phosphate de chloroquine (correspondant à 2–5 g de chloroquine), le décès peut arriver 1–3 h après la prise suite à l’effet paralysant sur le coeur, la circulation et la respiration.
Le petit enfant peut déjà décéder après 3–4 comprimés.
En cas d’ingestion accidentelle de Chlorochin comprimés laqués par l’enfant, informer le plus vite possible un médecin de garde/une ambulance.
Les mesures pour le traitement d’une intoxication aiguë par chloroquine dépendent de la symptomatique et peuvent inclure un lavage gastrique, une ventilation assistée et un massage cardiaque ainsi que l’application parentérale de carbonate de sodium, isoprénaline, dopamine, chlorure de potassium ou diazépam.
L’hémodialyse n’est pas indiquée pour le traitement.
Des études prospectives ont montré que lors d’intoxication aiguë par chloroquine, une ventilation assistée le plus tôt possible ainsi que l’administration de diazépam (2 mg/kg de poids corporel) et d’épinéphrine pouvait sauver la vie du patient (Riou B., Barriot P. et al.: «Treatment of severe chloroquine poisoning»; N. Engl. J. Med. Nr. 318 (1988), S. 1–6).

Propriétés/Effets

Code ATC: P01BA01
Le mécanisme d’action précis de la chloroquine n’est pas connu.

Action sur les plasmodies
Chlorochin se caractérise par une forte efficacité contre les formes asexuelles érythrocytaires de toutes les plasmodies et contre les gamétocytes de Plasmodium ovale, P. vivax, P. malariae et les formes immatures de P. falciparum.
La chloroquine n’est pas active contre les phases exoérythrocytaires des plasmodies.
Les réflexions suivantes existent sur le mécanisme de l’effet anti-paludique:
La chloroquine inhibe également la réparation de lésions artificiellement induites de l’ADN.
La chloroquine semble en outre provoquer une coalescence du pigment paludéen, formé par l’hémoglobine des érythrocytes de l’hôte. Le métabolisme des acides aminés du parasite est ainsi bloqué, ce qui entraîne sa destruction.
Chlorochin n’est pas un traitement prophylactique étiologique, car il n’empêche pas l’infection par les plasmodies. Il détruit toutefois les plasmodies à la phase érythrocytaire et supprime les symptômes, en premier lieu la fièvre.
Lors de la prescription d’un traitement prophylactique anti-malarique, il convient en principe de tenir compte de la situation de la résistance en cours. L’état réactualisé de la résistance est fourni par l’Institut Tropical Suisse.

Effets antirhumatismaux
Chlorochin présente des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, en dehors de ses effets anti-malariques. On discute les mécanismes d’action suivants: stabilisation de la membrane des lysosomes, d’où une réduction de la libération des enzymes lysosomiales et un blocage des enzymes hydrolytiques. On a également pu démontrer l’existence d’une inhibition de la synthèse des prostaglandines et du chimiotactisme.

Pharmacocinétique

Chlorochin est absorbé relativement rapidement. Des concentrations plasmatiques et salivaires maximales sont retrouvées environ 2 à 6 heures après la prise.
On peut s’attendre à observer des concentrations plasmatiques maximales comprises entre 150 et 250 µg/l et des concentrations plasmatiques minimales (avant la prise de la dose suivante) comprises entre 20 et 40 µg/l après une dose orale de 300 mg de chloroquine base (= 500 mg de diphosphate de chloroquine) par semaine. Lors de la prise quotidienne de 300 mg de chloroquine base, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont de l’ordre de 125 µg/l.
La biodisponibilité est d’environ 90%.

Distribution
La chloroquine se répartit dans les tissus à diverses concentrations.
Le volume de distribution est d’environ 800 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 50 à 60%.
La chloroquine présente des concentrations approximativement 2 à 5 fois plus élevées dans les érythrocytes et dans les autres cellules sanguines, alors que les concentrations sont au moins dix fois plus élevées dans le foie, les poumons, les reins et le coeur. Il se produit également une accumulation dans le système nerveux central, dans la rétine et dans l’intestin.
Les concentrations de chloroquine dans les cellules parenchymateuses sont 100 à 500 fois plus élevées que dans le plasma; elles sont près de 1000 fois plus élevées dans les cellules pigmentées que dans le plasma.
La chloroquine traverse la barrière placentaire et passe également en quantités minimes dans le lait maternel.
Dans l’état actuel de nos connaissances, les concentrations efficaces de chloroquine en traitement prophylactique du paludisme sont supérieures à 9,6 µg/l, comprises en règle entre 12,8 et 32 µg/l; en traitement curatif, elles se situent entre 96 et 192 µg/l. On observe fréquemment des effets indésirables au-delà de ces dernières concentrations.
Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de chloroquine lors du traitement de fond des processus inflammatoires/rhumatismaux seraient de l’ordre de 65 µg/l.

Métabolisme
Une partie de la chloroquine est métabolisée dans le foie, la monodéséthylchloroquine, métabolite principal encore actif sur le paludisme, s’élevant à 23%. La monodéséthylchloroquine atteint des concentrations plasmatiques maximales de l’ordre d’un tiers des concentrations de chloroquine.
La biséthylchloroquine, second métabolite, atteint environ un cinquantième des concentrations plasmatiques de chloroquine. D’autres métabolites peuvent être identifiés, mais se retrouvent en très faibles quantités.

Elimination
La chloroquine n’est éliminée que très lentement. L’élimination se fait par voie rénale pour 40 à 70% sous une forme inchangée (cette fraction est plus élevée à un pH acide que lorsque les urines sont alcalines). Le reste est éliminé en partie sous forme de métabolites par la bile et les fèces (8%) ou sous forme de monodéséthylchloroquine par voie rénale.
La demi-vie d’élimination de la chloroquine est comprise entre 30 et 60 jours. Pour la monodéséthylchloroquine, métabolite principal, elle est de l’ordre d’un quart de cette durée. Qde chloroquine est égal à 0,3.

Cinétique pour certains groupes de patients
Lors d’un traitement au long cours par Chlorochin le produit est encore éliminé plus lentement si la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/minute. Dans ces conditions, une réduction posologique est recommandée.

Données précliniques

Jusqu’à présent, les effets mutagènes de la chloroquine n’ont pas été suffisamment étudiés. L’importance des résultats contradictoires pour l’homme est obscure.
Une étude au long cours réalisée sur des rats n’a mis en évidence aucun indice d’un potentiel tumorigène.

Toxicité sur la reproduction
La chloroquine passe très rapidement du sang maternel au foetus et s’accumule dans les tissus du foetus, entre autres l’uvée. Les concentrations mesurées dans le sang artériel et veineux du cordon ombilical étaient égales à celles mesurées dans le sang maternel 2 à 11 heures après l’application.
Une étude menée chez 169 femmes enceintes traitées contre le paludisme par la chloroquine à des doses chimiosuppressives montre que l’incidence des lésions congénitales chez l’enfant exposé in utero à la chloroquine n’était pas significativement supérieure à celle du groupe de contrôle non traité par chloroquine (chloroquine: 1,2% = 2 enfants, contrôle: 0,9%).
Un rapport de cas existe qui décrit des malformations spécifiques chez l’enfant exposé pendant la grossesse à la chloroquine; un enfant a montré en outre un retardement du développement mental. Les femmes enceintes avaient pris la chloroquine pour le traitement d’un lupus érythémateux aux doses de 250 mg ou 500 mg par jour.
La chloroquine est tératogène chez le rat (plusieurs malformations). Dans une autre étude, la chloroquine a induit des lésions ophtalmiques chez 47% des rats ayant subi une exposition prénatale.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

34254 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Streuli Pharma SA, 8730 Uznach.

Mise à jour de l’information

Mai 2006.

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