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Information professionnelle sur Co-trimoxazole HelvePharm:Helvepharm AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
Forme gal./Grpe.th.Composit.PropriétésPharm.cinét.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.PrécautionsEffets indésir.
Interact.SurdosageRemarquesNum. SwissmedicMise à jour 

Comprimés/Sirop

Association chimiothérapeutique bactéricide à double point d'attaque 

Composition

Principes actifs: Trimethoprimum (TMP) et Sulfamethoxazolum (SMZ).

1 comprimé contient:

----------------------------------------------------
                            SMZ           TMP       
----------------------------------------------------
Co-trimoxazole                                      
HelvePharm                  400 mg         80 mg    
Co-trimoxazole                                      
HelvePharm «forte»          800 mg        160 mg    
----------------------------------------------------
Excipiens pro compresso.

5 ml de sirop (= 1 mesurette) contiennent:

----------------------------------------------------
                            SMZ           TMP       
----------------------------------------------------
Sirop Co-trimoxazole                                
HelvePharm «enfants»        200 mg        40 mg     
Sirop Co-trimoxazole                                
HelvePharm «adultes»        400 mg        80 mg     
----------------------------------------------------
Aromatica
Cyclamas
Excipiens ad suspensionem pro 5 ml.

Propriétés/Effets

L'association des deux principes actifs du Co-trimoxazole HelvePharm, à savoir la TMP et le SMZ, est couramment désignée par l'appellation «co-trimoxazole».
La TMP et le SMZ exercent une activité synergique. Celle-ci repose sur le blocage de deux enzymes catalysant des réactions successives dans la biosynthèse de l'acide folinique chez le micro-organisme, inhibant ainsi la synthèse bactérienne des acides nucléiques.
En raison de ce mécanisme d'action, l'effet bactéricide in vitro du co-trimoxazole s'exerce à des concentrations qui ne sont en général que bactériostatiques pour chacun des principes actifs administrés séparément. De plus, le co-trimoxazole agit souvent de façon efficace sur des micro-organismes résistant à l'un ou l'autre des composants. Grâce à la dualité de l'action du co-trimoxazole, le risque d'un développement d'une résistance étendue à l'égard de ce produit est réduit au minimum.
In vitro, le spectre antibactérien du Co-trimoxazole HelvePharm englobe de nombreux agents pathogènes Gram positif et Gram négatif; la sensibilité des germes peut toutefois varier en fonction de la localisation géographique:

Germes généralement sensibles ( Â≤2 µg/ml TMP; Â≤38 µg/ml SMZ)

Espèces
Coques: Moraxella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Germes partiellement sensibles

Espèces
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Germes résistants ( Â≥4 µg/ml TMP; Â≥76 µg/ml SMZ)

Espèces

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
Lors d'infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résistance.
La sensibilité au Co-trimoxazole HelvePharm peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), en utilisant des tests à disques ou bien des tests de dilution. Voici les paramètres recommandés par le NCCLS comme critères de sensibilité:

----------------------------------------------------
                  Test à disque*,    Test de dilu-  
                  diamètre de la     tion**         
                  zone d'inhibition  CMI (mg/l)     
                  (mm)               TMP  +  SMZ    
----------------------------------------------------
Sensible          Â≥16                Â≤2   +   Â≤38
Sensibilité                                         
 intermédiaire     11-15                            
Résistant         Â≤10                Â≥4   +   Â≥76
----------------------------------------------------
* Disque: 1,25 µg de TMP et 23,75 µg de SMZ.
** TMP et SMZ dans le rapport 1+19.

Apparition d'une résistance/résistance croisée
Une résistance au co-trimoxazole ne survient que rarement en cours de traitement. Il existe une résistance croisée entre tous les sulfamides; l'acquisition d'une résistance au co-trimoxazole n'entraîne pas de résistance croisée à l'égard d'antibiotiques chimiquement non apparentés.

Synergie/antagonisme
Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et la triméthoprime. Le plus souvent, cette synergie persiste en présence d'une résistance à l'un des deux principes actifs.

Pharmacocinétique

La TMP et le SMZ sont dans une large mesure comparables pour ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques importantes du point de vue clinique.

Absorption
Après une prise orale, la TMP et le SMZ sont rapidement et presque entièrement absorbés au niveau de la portion supérieure du tube digestif (biodisponibilité: 80-100%). Après administration d'une dose unique de 160 mg de TMP + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales, atteintes en 1 à 4 heures, sont de 1,5-3 mg/l pour la TMP et de 40-80 mg/l pour le SMZ. Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TMP et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50-100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée.
L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs du Co-trimoxazole HelvePharm n'a pas été étudiée. Après administration d'une suspension de triméthoprime à un sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur de l'absorption est moindre qu'après administration à un sujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefois pas été modifiée par un repas standard.

Distribution
Le volume de distribution est d'environ 1,2-1,5 l/kg pour la TMP et d'environ 0,15-0,36 l/kg pour le SMZ.
Aux concentrations indiquées, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 42-46% pour la TMP et de 66% pour le SMZ.
Ainsi que l'ont montré des essais chez l'animal et des déterminations effectuées chez l'homme, la diffusion tissulaire du Co-trimoxazole HelvePharm est bonne. La TMP passe en grandes quantités - le SMZ à un degré moindre - du sang dans le liquide interstitiel et d'autres humeurs extravasculaires: les concentrations de la TMP dans la salive, la prostate, la bile, les poumons et dans le tissus osseux peuvent atteindre le double des taux sériques; la concentration dans le liquide céphalo-rachidien atteint 50% des concentrations plasmatiques pour la TMP et 40% pour le SMZ en cas de méninges non enflammées. Les concentrations de TMP et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu inflammatoire.
La TMP et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie foetale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus foetaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire.
D'une manière générale, les concentrations foetales de TMP sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles. Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TMP sont semblables à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles.

Métabolisme
La TMP et le SMZ sont éliminés sous forme inchangée à raison de respectivement 50-70% et 10-30%.
Les métabolites de la TMP sont essentiellement des dérivés 1-oxyde et 3-oxyde ainsi que des dérivés 3'-hydroxy et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs.
Le SMZ est métabolisé dans le foie, essentiellement par N4-acétylation et, dans une moindre mesure, par glucuronisation; ses métabolites sont inactifs.

Elimination
En cas d'une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour la TMP et onze heures pour le SMZ).
La clairance totale est de 100 ml/min environ pour la TMP et de 20 ml/min environ pour le SMZ.
Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination de la TMP est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significativement différente.
Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de la TMP dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que celle dans le plasma, celle du SMZ environ cinq fois plus élevée.
La clairance rénale est de 20-80 ml/min pour la TMP et de 1-5 ml/min pour le SMZ. Pour une faible part, les deux substances sont retrouvées dans les fèces.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez la personne âgée ainsi que chez l'insuffisant rénal, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique - notamment celle de la TMP - n'est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque le Co-trimoxazole HelvePharm est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique.
En cas d'hémodialyse, il est nécessaire d'adapter la dose.

Indications/Possibilités d'emploi

Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment:
infections du haut et du bas appareil respiratoire: exacerbations aiguës d'une bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne;
infections de l'appareil génito-urinaire: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite;
infections de l'appareil digestif, y compris les fièvres typhoïde et paratyphoïde (traitement des porteurs permanents inclus), choléra (comme complément au traitement hydro-électrolytique substitutif);
autres infections bactériennes, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
Ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Le Co-trimoxazole HelvePharm est administré à intervalles de 12 heures. Les adultes et les enfants de plus de 12 ans reçoivent en général soit les comprimés Co-trimoxazole HelvePharm ou Co-trimoxazole HelvePharm «forte», soit le sirop Co-trimoxazole HelvePharm «adultes», les enfants de moins de 12 ans reçoivent en général le sirop Co-trimoxazole HelvePharm «enfants».
Pour le dosage du sirop, une mesure est jointe à l'emballage; avant d'ouvrir le flacon, agiter vigoureusement le sirop à chaque emploi.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

----------------------------------------------------
               Co-trimoxazole      Co-trimoxazole   
                HelvePharm          HelvePharm       
               comprimés           «forte»          
               ou                  comprimés        
               Co-trimoxazole                       
                HelvePharm                           
               «adultes»                            
               mesures de sirop                     
----------------------------------------------------
               le matin   le soir  le matin  le soir
----------------------------------------------------
Posologie                                           
habituelle     2          2        1         1      
Posologie                                           
minimale                                            
et posologie                                        
pour un                                             
traitement                                          
prolongé                                            
(plus de                                            
14 jours)      1          1        ½         ½      
Posologie                                           
élevée (pour                                        
les cas                                             
graves)        3          3        1½        1½     
----------------------------------------------------

Enfants jusqu'à 12 ans

----------------------------------------------------
                              Co-trimoxazole        
                              HelvePharm «enfants»  
                              mesures de sirop      
----------------------------------------------------
                              le matin   le  soir   
----------------------------------------------------
De 6 semaines à 5 mois        ½          ½          
De 6 mois à 5 ans             1          1          
De 6 ans à 12 ans             2          2          
----------------------------------------------------
La posologie pour enfants indiquée dans le tableau ci-dessus correspond à peu près à une dose quotidienne de 6 mg de TMP et 30 mg de SMZ par kg de poids corporel. En cas d'infection grave chez l'enfant, la posologie peut être augmentée de moitié.
Prendre le Co-trimoxazole HelvePharm de préférence après les repas, en absorbant du liquide en quantité abondante.

Durée du traitement
En cas d'infection aiguë, le traitement doit durer au minimum 5 jours; pour des recommandations particulières concernant la posologie, voir également le chapitres «Instructions spéciales pour la posologie».

Instructions spéciales pour la posologie
Posologie en cas d'infections urinaires aiguës sans complications:
Pour traiter des infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, il est recommandé de prescrire 2-3 comprimés de Co-trimoxazole HelvePharm forte, à prendre en une seule fois, de préférence le soir après le repas ou au coucher.
Posologie pour les patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii:
La posologie recommandée peut atteindre quotidiennement jusqu'à 20 mg par kg de TMP et jusqu'à 100 mg par kg de SMZ, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie:

----------------------------------------------------
Poids      Dose - toutes les 6 heures               
corporel                                            
(kg)                                                
----------------------------------------------------
           Co-trimo-     Co-trimoxazole   Co-trimo- 
           xazole        HelvePharm       xazole    
           HelvePharm    comprimés        HelvePharm
           «enfants»     ou               «forte»   
           mesures       Co-trimoxazole   comprimés 
           de sirop      HelvePharm                 
                         «adultes»                  
                         mesures de                 
                         sirop                      
----------------------------------------------------
8           1            -                -         
16          2            1                -         
24          3            1½               -         
32          4            2                1         
40          5            2½               -         
48          6            3                1½        
64          8            4                2         
80         10            5                2½        
----------------------------------------------------
La posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii chez l'adulte est de soit 1 comprimé Co-trimoxazole HelvePharm «forte» trois fois par semaine, soit 1 comprimé Co-trimoxazole HelvePharm ou 1 mesure de sirop Co-trimoxazole HelvePharm «adultes» une fois par jour. Chez l'enfant, la dose recommandée est de 150 mg/m2/jour de TMP et de 750 mg/m2/jour de SMZ répartis en deux doses équivalentes par jour, pendant trois jours consécutifs par semaine; la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 320 mg de TMP et 1600 mg de SMZ.

Posologie en cas de nocardiose
La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3-4 comprimés Co-trimoxazole HelvePharm «forte» par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement portant sur 18 mois.

Dosage en cas de fonction rénale diminuée

----------------------------------------------------
Clairance de la               Schéma posologique    
créatinine                    recommandé            
----------------------------------------------------
>30 ml/min                    posologie habituelle  
 15-30 ml/min                 moitié de la posologie
                              habituelle            
<15 ml/min                    utilisation non       
                              recommandée*          
----------------------------------------------------
*dans les cas où une détermination répétée des concentrations plasmatiques du médicament ne peut pas être effectuée.

Posologie pour les patients hémodialysés
Lorsque le Co-trimoxazole HelvePharm est indiqué chez des hémodialysés, commencer par administrer une dose normale, puis poursuivre avec des doses correspondant à la moitié ou au tiers de la dose normale, administrées toutes les 24-48 heures. Les concentrations plasmatiques du médicament doivent être surveillées pour que la posologie puisse être adaptée.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Le Co-trimoxazole HelvePharm est contre-indiqué en cas d'atteintes graves du parenchyme hépatique et - si l'on ne peut pas déterminer régulièrement les concentrations plasmatiques de TMP et de SMZ - lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min).
Le Co-trimoxazole HelvePharm est également contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux sulfamides ou à la triméthoprime.
Il en est de même en cas d'anémie mégaloblastique due à une carence en acide folique.
Le Co-trimoxazole HelvePharm ne doit pas être administré aux prématurés et aux nouveau-nés durant les six premières semaines de la vie.
Il faut dans la mesure du possible éviter d'administrer le Co-trimoxazole HelvePharm pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Grossesse/allaitement»).

Précautions
Le Co-trimoxazole HelvePharm doit être administré avec prudence aux patients avec des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
Le risque d'effets indésirables graves est accru chez les personnes âgées, chez les patients présentant une complication telle qu'une atteinte de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, ainsi que lors de l'administration concomitante d'autres médicaments; ce risque est dépendent de la posologie et de la durée du traitement. Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) ou hépatite fulminante.
Le traitement doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves.
Afin de réduire au minimum le risque d'effets indésirables, le traitement par Co-trimoxazole HelvePharm doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés. Pour les patients dont la fonction rénale est perturbée, établir la posologie en se conformant aux instructions décrites sous «Instructions spéciales pour la posologie».
Chaque fois que le Co-trimoxazole HelvePharm est administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d'un élément corpusculaire du sang par rapport à la norme, il faut arrêter le traitement au Co-trimoxazole HelvePharm.
Des cas de pancytopénie ont été rapportés concernant des patients traités par la combinaison de TMP avec le methotrexate (voir sous «Interactions»).
Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par le Co-trimoxazole HelvePharm qu'à titre exceptionnel. Chez des leucémiques sous cytostatiques à qui on a occasionnellement administré du co-trimoxazole, il n'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle osseuse, ni sur la formule sanguine.
Tout comme d'autres antibiotiques, le Co-trimoxazole HelvePharm peut diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux. Aussi convient-il d'en avertir les patientes afin qu'elles prennent des précautions supplémentaires.
Lors d'un traitement prolongé par le Co-trimoxazole HelvePharm, on peut assister à une invasion par des germes résistants et des champignons. En cas de surinfection, il convient d'instaurer immédiatement une thérapeutique appropriée.
Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (h. Zurich, h. Cologne), le produit ne doit être utilisé - en raison de l'éventualité d'une hémolyse - qu'en cas d'absolue nécessité et à la posologie la plus faible possible.
La prudence est de rigueur chez les patients souffrant de porphyrie ou de dysfonctionnement thyroïdien.
Chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale, des altérations hématologiques indiquant une carence en acide folique peuvent survenir; celles-ci disparaissent grâce à l'administration d'acide folinique.
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un risque accru de carence en acide folique en raison d'un traitement par la phénytoïne ou par d'autres antagonistes de l'acide folique, ou encore en raison de malnutrition.
On a constaté que la TMP influe de manière néfaste sur le métabolisme de la phénylalanine. Chez les patients souffrant de phénylcétonurie qui respectent leur régime, cela n'a toutefois aucune importance.
Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir un risque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.
En cas d'administration prolongée, il convient d'effectuer des contrôles de l'urine et de la fonction rénale (surtout chez les patients présentant une atteinte rénale).
S'assurer que l'apport hydrique et la diurèse sont suffisants au cours du traitement, afin d'éviter une cristallurie.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Lors d'essais chez l'animal, l'administration de doses de co-trimoxazole très élevées a entraîné l'apparition de dysplasies typiquement imputables à un effet antagoniste exercé sur l'acide folique.
Sur la base d'études réalisées chez la femme enceinte, de revues de la littérature et des rapports spontanés relatifs au signalement de malformations, il semble que le Co-trimoxazole HelvePharm ne présente pas de risque significatif de tératogénicité chez l'homme.
La TMP et le SMZ pouvant franchir la barrière placentaire et agir ainsi sur le métabolisme de l'acide folique chez le foetus, on n'utilisera le Co-trimoxazole HelvePharm chez la femme enceinte que si le bénéfice thérapeutique attendu l'emporte sur les risques encourus par le foetus.
Si le traitement par le Co-trimoxazole HelvePharm s'impose chez une femme enceinte, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. On s'abstiendra autant que possible d'administrer le Co-trimoxazole HelvePharm au cours du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né.
La TMP et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir sous «Contre-indications»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les éruptions cutanées et les troubles gastro-intestinaux.

Troubles généraux

Réactions d'hypersensibilité: comme avec tout médicament, des réactions allergiques - fièvre, oedème angioneurotique, réactions anaphylactoïdes et maladie sérique - peuvent survenir chez les patients hypersensibles aux composants du produit. Dans de rares cas, il a été signalé des infiltrats pulmonaires, tels qu'ils se produisent lors d'alvéolite allergique ou à éosinophiles. Ils peuvent se manifester par des symptômes tels que toux ou dyspnée. Si ces symptômes surviennent ou s'intensifient brusquement, il convient de procéder à une nouvelle évaluation du patient et d'envisager l'arrêt du traitement par le Co-trimoxazole HelvePharm. Une périartérite noueuse ainsi qu'une myocardite allergique ont été observées dans de rares cas.
Des infections fongiques telles que candidoses ont également été signalées.
Cités par ordre de fréquence décroissante, les effets indésirables suivants ont été observés:

Réactions cutanées
Elles sont le plus souvent légères et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement. Photosensibilité, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et purpura rhumatoïde (syndrome de Schoenlein-Henoch) sont survenus dans de rares cas.

Troubles gastro-intestinaux
Nausées (avec ou sans vomissements), stomatite, diarrhée, glossite et, dans des cas isolés, colite pseudomembraneuse. Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés; plusieurs de ces patients souffraient de maladies graves, dont le sida.

Troubles hépatiques
Nécrose hépatique, rares cas d'hépatite, ictère par obstruction, élévation des transaminases et de la bilirubine, cas isolés de «vanishing bile duct syndrome».

Troubles hématologiques
La plupart des altérations hématologiques qui ont été observées consistaient en manifestations légères et asymptomatiques. Elles se sont avérées réversibles après l'arrêt du traitement. Il s'agissait essentiellement de leucopénie, de granulopénie et de thrombopénie. Dans de très rares cas, elles prennent la forme d'une agranulocytose, d'une anémie (mégaloblastique, hémolytique ou aplasique), d'une méthémoglobinémie, d'une pancytopénie ou d'un purpura.

Troubles rénaux
Il a été fait état, dans de rares cas, de troubles rénaux allant jusqu'à la défaillance rénale, de néphrite interstitielle, d'un taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), d'un taux sérique élevé de créatinine ainsi que de cristallurie. Les sulfamides, y compris le Co-trimoxazole HelvePharm, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients souffrant d'oedème cardiaque.

Troubles du système nerveux
Neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), hallucinations, uvéite. Une méningite aseptique ou des symptômes analogues à ceux de la méningite ont été décrits dans de rares cas. Ataxie, convulsions, vertiges et acouphènes ont également été signalés.

Troubles de l'appareil locomoteur
Des douleurs articulaires et musculaires ont été signalées dans de rares cas, de même que quelques cas de rhabdomyolyse.

Troubles du métabolisme
Des doses élevées de TMP telles que celles qui sont utilisées chez les patients avec pneumonie à Pneumocystis carinii, entraînent chez une grande partie des malades une augmentation constante, mais réversible, de la concentration de potassium dans le sérum.
Même à la posologie recommandée, la TMP peut entraîner une hyperkaliémie chez des patients avec un trouble sous-jacent du métabolisme du potassium, présentant une insuffisance rénale ou sous traitement médicamenteux entraînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est justifié de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium. Des cas d'hyponatrémie ont été signalés. Chez des patients non diabétiques traités par l'association TMP-SMZ, on observe - dans de rares cas - une hypoglycémie qui survient généralement après les premiers jours du traitement.
Les patients avec des troubles de la fonction rénale, des affections hépatiques ou une alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TMP-SMZ sont particulièrement à risque.

Effets indésirables chez les sidéens
La fréquence des effets indésirables, en particulier des éruptions cutanées, de la fièvre, de la leucopénie et de l'élévation des transaminases, est nettement plus élevée chez les sidéens traités par le Co-trimoxazole HelvePharm que chez les non-sidéens. Des cas isolés d'acidose métabolique ont été observés chez des patients recevant des doses élevées de co-timoxazole par voie intraveineuse en raison d'une pneumonie à Pneumocystis carinii.

Interactions

Une incidence accrue de thrombopénie avec purpura a été observé chez des patients âgés traités parallèlement avec certains diurétiques (surtout des thiazidiques).
Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors d'un traitement simultané par le Co-trimoxazole HelvePharm, principalement chez les patients âgés.
Chez certains patients traités par la warfarine, un anticoagulant, le co-trimoxazole a entraîné une prolongation du temps de Quick. Aussi convient-il de penser à l'éventualité d'une telle interaction lors de l'administration de le Co-trimoxazole HelvePharm à des patients qui sont déjà sous anticoagulants. Le temps de prothrombine doit alors faire l'objet d'une nouvelle détermination.
Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme de la phénytoïne au niveau du foie. Administré aux doses habituelles en clinique, le co-trimoxazole a prolongé de 39% la demi-vie de la phénytoïne et a réduit sa clairance métabolique de 27%. Lors d'une administration concomitante de ces deux substances, penser à l'éventualité d'un renforcement de l'effet de la phénytoïne.
Une atteinte réversible de la fonction rénale, décelée grâce à une élévation du taux sérique de la créatinine, a été observée chez des patients traités par le co-trimoxazole et la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale. Cette interaction est vraisemblablement imputable à la TMP.
L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le Co-trimoxazole HelvePharm.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, entraînant ainsi un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité.
On a rapporté des cas de pancytopénie chez des patients traités par l'association de TMP et de méthotrexate (voir sous «Précautions»). La TMP possède une faible affinité pour la dihydrofolate-réductase humaine, elle peut toutefois renforcer les effets secondaires du méthotrexate et ainsi entraîner des interactions indésirables au niveau hématologique, tout particulièrement en présence d'autres facteurs de risque tels que un âge avancé, une hypoalbuminémie, une fonction rénale ou une réserve médullaire réduites. De telles interactions médicamenteuses peuvent survenir tout spécialement en cas d'une administration de doses élevées de méthotrexate. Les patients doivent être traités avec de l'acide folique ou du folinate de calcium, afin de s'opposer à ces effets sur l'hématopoïèse (rescue).
Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypoglycémiants oraux.
Des rapports isolés indiquent que des patients recevant une dose hebdomadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme, peuvent développer une anémie mégaloblastique en cas de traitement simultané au co-trimoxazole.
Tout comme d'autres antibiotiques, le Co-trimoxazole HelvePharm peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
Lors de l'administration concomitante d'indométacine et de co-trimoxazole, il peut y avoir une élévation du taux sanguin du SMZ.
La littérature décrit un cas de délire toxique, observé après la prise simultanée de co-trimoxazole et d'amantadine.

Surdosage

En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausée, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie.
En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d'une thrombopénie, d'une leucopénie ou d'autres dyscrasies sanguines dues à une carence en acide folique.
Selon les symptômes, il convient d'envisager les mesures suivantes: lavage d'estomac, vomissement provoqué, accélération de l'élimination rénale par diurèse forcée (l'alcalisation de l'urine accélère l'élimination du SMZ), hémodialyse (Remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complications doivent faire l'objet de traitements spécifiques. A titre d'antidote pour contrecarrer l'effet de la TMP sur l'hématopoïèse, on peut administrer 3-6 mg de folinate de calcium par voie i.m. pendant 5 à 7 jours.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le co-trimoxazole, notamment la TMP qui est l'un de ses composants, peut fausser les résultats des tests de détermination du méthotrexate sérique par la méthode compétitive de liaison aux protéines, si ces tests utilisent comme protéine de liaison une dihydrofolate-réductase bactérienne. En revanche, le Co-trimoxazole HelvePharm n'entraîne pas d'interaction avec les méthodes de détermination du méthotrexate par radio-immunologie.
La TMP et le SMZ peuvent également fausser les résultats de la réaction de Jaffé (dosage de la créatinine à l'aide d'acide picrique en milieu alcalinisé): des valeurs situées dans le domaine des concentrations normales sont ainsi surestimées de l'ordre d'environ 10%.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par la mention «EXP».

Numéros OICM

41173, 43460.

Mise à jour de l'information

Novembre 2001.
RL88

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