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Information professionnelle sur Coversum® 4 mg/8 mg:Servier (Suisse) SA
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Perindopril. Das Dipeptidderivat liegt als Tertiärbutylamin-Salz vor. Hilfsstoffe der Tabletten zu 4 mg
Mikrokristalline Cellulose, Lactose, hydrophobe kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat. Hilfsstoffe der Tabletten zu 8 mg
Mikrokristalline Cellulose, Lactose, hydrophobe kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Aluminiumlack der kupferhaltigen Komplexe der Chlorophylline (E 141 ii).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten mit Bruchrille zu 4 mg
4 mg Perindopril tert-Butylamine, entspricht 3,34 mg reinem Perin­dopril. Tabletten zu 8 mg
8 mg Perindopril tert-Butylamine, entspricht 6,676 mg reinem Perindopril.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Arterielle Hypertonie.
Herzinsuffizienz.
Schlaganfall-Rezidivprophylaxe in Kombination mit Indampamid bei Patienten, die in den vorausgegangenen 5 Jahren einen Schlaganfall erlitten haben.
Stabile koronare Herzkrankheit: Perindopril reduziert das kombinierte Risiko kardiovaskulärer Komplikationen – kardiovaskuläre Mortalität, nicht letaler Myokardinfarkt und Herzstillstand – bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierungen Arterielle Hypertonie
Die Anfangsdosis für Patienten mittleren Alters ist die einmalige Einnahme von 4 mg am Morgen. Die Erhaltungsdosis ist im Allgemeinen die Gabe von 4 mg einmal täglich. Gegebenenfalls kann die Dosierung nach einmonatiger Anwendung auf 8 mg erhöht werden.
Bei älteren Patienten ist die Initialdosis niedriger: 2 mg pro Tag in einer Einnahme am Morgen (½ Tablette Coversum 4 mg). Nach einmonatiger Behandlung kann die Erhaltungsdosis gegebenenfalls auf 4 mg pro Tag erhöht werden. Herzinsuffizienz
Die Anfangsdosis ist einmal täglich 2 mg am Morgen (½ Tablette Coversum 4 mg). Die Erhaltungsdosis kann bis zu 4 mg einmal täglich sein. Auf eine gute Toleranz hinsichtlich des Blutdruckes ist zu achten.
Bei schwerer Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie müssen sowohl der Therapiebeginn als auch eventuelle Dosisumstellungen stationär überwacht werden. Schlaganfall-Rezidivprophylaxe
Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen in der Anamnese erhalten während der ersten zwei Wochen der Therapie Coversum 2 mg täglich (½ Tablette Coversum 4 mg). Anschliessend wird die Dosis auf 4 mg täglich erhöht, bevor nach weiteren zwei Wochen Indapamid SR (1,5 mg täglich) hinzugefügt wird.
Die Therapie kann zwei Wochen bis mehrere Jahre nach der ersten Schlaganfallepisode begonnen werden. Stabile koronare Herzkrankheit
In Verbindung mit der Standardbehandlung bestehend aus Thrombozytenaggregationshemmern, Lipidsenkern und Betablockern, reduziert Perindopril die Risikokombination kardiovaskulärer Komplikationen – kardiovaskuläre Mortalität, nicht letaler Myokardinfarkt und Herzstillstand – bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit.
Die Anfangsdosis während der ersten zwei Wochen ist die einmalige Einnahme von 4 mg am Morgen. Diese wird dann in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf 8 mg täglich erhöht.
Bei älteren Patienten liegt die Anfangsdosis während der ersten Behandlungswoche bei 2 mg pro Tag am Morgen (½ Tablette Coversum 4 mg); diese wird dann in der darauf folgenden Woche zunächst auf 4 mg erhöht, bevor je nach Nierenfunktion eine Erhaltungsdosis von 8 mg pro Tag erreicht wird. Spezielle Dosierungsanweisungen Dosierung bei älteren Patienten mit Hypertonie
Bei über 70-jährigen Patienten wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von einmal täglich 2 mg (½ Tablette Coversum 4 mg) zu beginnen. Kinder und Jugendliche
Coversum soll bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da über die Sicherheit und Wirksamkeit keine Erfahrungen vorliegen. Renovaskuläre Hypertonie
Es wird empfohlen, die Therapie mit einer schwächeren Dosierung zu beginnen: 2 mg/Tag (½ Tablette Coversum 4 mg) sollten unter ärztlicher Kontrolle eingenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kombinationsbehandlung mit Diuretika
Mit Perindopril kann es bei Therapiebeginn zu einem symptomatischen Absinken des Blutdruckes kommen, insbesondere wenn zuvor eine Behandlung mit Diuretika erfolgte. Es wird empfohlen, die Einnahme von Diuretika drei Tage vor der ersten Applikation von Perindopril zu unterbrechen. Sollte dies nicht möglich sein, so wird eine Perindopril-Anfangsdosis von 2 mg (½ Tablette Coversum 4 mg) empfohlen. Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Perindopril-Dosis der Filtrationsleistung angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/Min. wird eine Tagesdosis von 2 mg (½ Tablette Coversum 4 mg) empfohlen. Bei einer Kreatinin-Clearance <30 ml/Min. siehe «Kontraindikationen». Korrekte Art der Einnahme
Die Tabletten sind vor oder während der Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder anderen ACE-Hemmern (z.B. bei vorausgegangenem angioneurotischem Ödem).
Niereninsuffiziente Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypotonie
In seltenen Fällen wurde bei der Behandlung von Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck eine Hypotonie beobachtet. Symptomatische Blutdruckabfälle treten am häufigsten bei hypovolämischen Patienten bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika , bei gleichzeitiger salzarmer Ernährung, Durchfallerkrankungen oder Erbrechen sowie bei Dialysepatienten auf.
Ein Blutdruckabfall kann bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz auftreten, sowie bei Patienten, die mit hochdosierten Schleifendiuretika behandelt werden und unter einer Hyponaträmie oder einer Niereninsuffizienz leiden.
Beim Auftreten einer Hypotonie sollte sich der Patient sofort hinlegen. Manchmal kann eine perorale oder intravenöse Volumensubstitution erforderlich sein (Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung). Niereninsuffizienz
Im Allgemeinen ist eine Reduktion der Dosis bei Niereninsuffizienz nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Hämodialyse
Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen aus Polyacrylnitril (z.B. «AN 69») dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Falls eine Dialyse angezeigt ist, sollte entweder eine andere Membransorte oder ein anderes Antihypertensivum (kein ACE-Hemmer) eingesetzt werden.
Weiterhin können anaphylaktische Reaktionen bei Patienten auftreten, die sich während der Einnahme von ACE-Hemmern einer Desensibilisierungstherapie mit Wespen- oder Bienengift unterziehen. Perindopril muss daher vor Beginn einer Desensibilisierung abgesetzt werden. In diesen Fällen darf das Medikament auch nicht durch einen β-Blocker ersetzt werden.
Selten können allergische Reaktionen auch nach Insektenstichen auftreten. Renovaskuläre Hypertonie
Die angemessene Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation. Dennoch kann Coversum 4 mg/8 mg bei Patienten eingesetzt werden, die auf einen entsprechenden Eingriff warten oder bei denen eine solche Massnahme nicht möglich ist. Die Therapie soll vorsichtig begonnen und die Nierenfunktion überwacht werden. Überempfindlichkeit, angioneurotisches Ödem
Ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmasse, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Unerwünschte Wirkungen») wird nur selten unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum Abklingen des Ödems beobachtet werden.
Ein Quincke-Ödem des Larynx kann lebensbedrohlich sein. In diesem Fall sind umgehend die erforderlichen Massnahmen wie z.B. subkutane Injektion von Adrenalin 1/1000 (0,3 bis 0,5 ml) einzuleiten. Chirurgie/Anästhesie
Bei chirurgischen Eingriffen oder bei Verwendung von hypotensiv wirkenden Anästhetika kann eine prophylaktische Volumenexpansion jeglichen Blutdruckabfall ausgleichen. Hypoglykämie beim Diabetiker
(Siehe «Interaktionen».)

Interaktionen

Die antihypertensive Wirkung von Coversum 4 mg/8 mg kann durch die gleichzeitige Einnahme von Diuretika oder anderen Antihypertensiva verstärkt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren und Amilorid) kann ebenso wie zusätzliche Kaliumgaben, insbesondere beim niereninsuffizienten Patienten, zu signifikant erhöhten Kaliumspiegeln im Blut führen. Die kombinierte Gabe dieser Substanzen erfordert grosse Umsicht und macht eine regelmässige Kontrolle der Kaliumspiegel unerlässlich.
Wie bei allen Medikamenten, welche die Elimination von Natrium begünstigen, kann die Elimination von Lithium durch Perindopril reduziert sein. Während einer Lithium-Therapie müssen daher die Lithiumplasmaspiegel stets überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin oder oralen Antidiabetika und ACE-Hemmern kann es beim Diabetiker in seltenen Fällen zu einer Hypoglykämie kommen. Diese Patienten müssen daher über das mögliche Auftreten eines hypoglykämischen Zustandes informiert und entsprechend überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Coversum 4 mg/8 mg darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotension ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, schlecht durchblutete Nieren sowie Anurie beobachtet. Die bei den Müttern festgestellte Oligohydrammnie kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Im Falle einer möglichen ACE-Hemmer-Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich insbesondere von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen. Weiterhin müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
Es ist nicht bekannt, ob Perindopril in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, wird die Anwendung von Coversum 4 mg/8 mg während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen sollten Patienten bei aktiver Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

«Sehr häufig» (>1/10); «häufig» (>1/100, <1/10); «gelegentlich» (>1/1000, <1/100); «selten» (>1/10’000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10’000).
Folgende unerwünschte Wirkungen werden häufig berichtet: Husten, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Verdauungsstörungen, Schwindel und Krämpfe. Blut
Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Neutropenie, Panzytopenie oder Anämie. Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Tinnitus, Seh- und Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Depressionen und Impotenz. Kardiovaskuläre Effekte
Häufig: Hypotonie, Tachykardien und Herzklopfen.
Zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosiserhöhung kann es zu symptomatischen Blutdruckabfällen kommen. Dies betrifft insbesondere Patienten, die beispielsweise durch eine vorausgegangene Behandlung mit Diuretika einen Natrium- und Flüssigkeitsverlust erlitten haben oder unter Herzinsuffizienz bzw. schwerem Bluthochdruck leiden.
Häufig treten Tachykardien und Herzklopfen auf. Begleitsymptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Sehstörungen können auftreten.
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke. Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Falle eines gravie­renden Abfalls des arteriellen Blutdruckes unter der Behandlung mit ACE-Hemmern beobachtet. Atmungsorgane
Häufig: Reizhusten.
Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis, Rhinitis, Glossitis oder Bronchitis.
Gelegentlich: In Ausnahmefällen wurden nach Einnahme von ACE-Hemmern anaphylaktoide Reaktionen oder angioneurotische Ödem an Larynx, Pharynx und/oder Zunge beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über anaphylaktoide Reaktionen wurde ebenfalls bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und der Therapie mit ACE-Hemmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Obstipation.
Sehr selten: Stomatitis, Ileus, Pankreatitis. Hepatobiliäre Störungen
Sehr selten: Cholestatischer Ikterus, Leberinsuffizienz, Hepatitis. Haut
Allergische Reaktionen können auftreten.
Häufig: Exanthem, Pruritus.
Gelegentlich: Urtikaria.
Sehr selten: Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom und Alopezie. Muskelskelettsystem
Sehr selten: In seltenen Fällen wurde über einen Symptomenkomplex mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Eosinophilie, Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und/oder der antinukleären Antikörper berichtet. Nieren und Harnwege
Gelegentlich können im Rahmen einer Behandlung mit ACE-Hemmern Nierenfunktionsstörungen auftreten oder bereits bestehende Nierenerkrankungen sehr selten verstärkt werden (akutes Nierenversagen, Urämie, Oligure, Anurie, Proteinurie, nephrotisches Syndrom). Untersuchungen
Insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck kann es gelegentlich zu einem vorübergehenden Anstieg der Harnstoff- oder Kreatininkonzentration im Blut kommen.
Bei einigen ACE-Hemmern wurde selten ein Abfall des Hämoglobinwertes, des Hämatokrits sowie der Leukozyten- und Plättchenzahlen beschrieben. Ebenso kann es selten zu einem Anstieg der Leberenzyme und der Bilirubinkonzentration im Blut kommen.

Überdosierung

Es liegen bis heute keine Berichte von Überdosierungen vor. Die zu erwartenden Symptome müssten mit einem Blutdruckabfall in Zusammenhang stehen.
Neben einer Magenspülung ist das rasche Legen eines venösen Zugangs angezeigt, um die Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung zu ermöglichen.
Perindopril ist dialysierbar (70 ml/Min).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA04: ACE-Hemmer Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindopril, der aktive Metabolit des Dipeptidderivates Perindopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt.
Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.
Perindopril senkt auf diese Art und Weise den peripheren Gefässwiderstands und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne gleichzeitig die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.
Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist unmittelbar verantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.
Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich jedoch nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzuckerspiegel. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet. Arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während 24 Stunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Langzeitstudien konnte sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit von Perindopril bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt. Herzinsuffizienz
Man beobachtet eine über 24 Stunden dauernde gemischte Vasodilatation, die die Herzleistung verbessert.
2–4 mg Perindopril pro Tag sind gut verträglich.
Die Verbesserung der Herzfunktion kann vor allem anhand des Anstiegs der Arbeitsfähigkeit belegt werden. Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (PROGRESS) wurde eine vierjährige Therapie mit Coversum allein oder in Kombination mit Indapamid im Hinblick auf das Rezidivrisiko eines Schlaganfalls bei Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese beurteilt.
Primärer Endpunkt war die Schlaganfallrate.
Nach einer Voreinschlussphase unter Coversum in der Dosierung von 2 mg täglich während zwei Wochen und 4 mg täglich während weiteren zwei Wochen erhielten 6105 Patienten nach Randomisierung entweder Coversum mit einer Dosis von 4 mg allein oder in Kombination mit Indapamid (n= 3051) oder Placebo (zwei Placebos bei der Kombination; n= 3054). Ausser bei Patienten mit einer Kontraindikation oder einer zwingenden Indikation für eine diuretische Behandlung wurde Indapamid mit Coversum kombiniert.
Die Präparate wurden zusätzlich zur Standardtherapie des Schlaganfalls und/oder der arteriellen Hypertonie oder sonstiger Pathologien verabreicht.
Alle randomisierten Patienten hatten in den vorangegangenen 5 Jahren eine zerebrovaskuläre Pathologie durchgemacht (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke). Der Ausgangsblutdruck stellte kein Einschlusskriterium dar: 2916 waren Hypertoniker und 3189 Normotoniker.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,9 Jahren ergab sich im Schnitt eine Reduktion des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) von 9,0/4,0 mmHg. Das Risiko für einen Schlaganfall (ischämischen und hämorrhargischen Ursprungs) wurde bei der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant um 28% gesenkt (10,1% vs 13,8%; 95% CI [17;38], p <0,0001). Mit der Kombination Perindopril/Indapamid konnte der Blutdruck in der PROGRESS-Studie optimal gesenkt werden.
Ebenfalls signifikant reduziert wurde das Risiko:
– eines tödlichen oder zur Behinderung führenden Schlaganfalls (4,0% vs. 5,9%, was einer Risikoreduktion von 33% entspricht),
– schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, nichttödlicher Myokardinfarkt und nichttödlicher Schlaganfall (15,0% vs. 19,8%, was einer Risikosenkung von 26% entspricht),
– der Demenz nach Schlaganfall (1,4% vs. 2,1%, was einer Risikosenkung von 34% entspricht) und des schweren kognitiven Abbaus nach Schlaganfall (1,6% vs. 2,8%, was einer Risikosenkung von 45% entspricht),
– schwerwiegender koronarer Ereignisse wie nichttödlicher Myokardinfarkt und Tod koronaren Ursprungs (3,8% vs. 5,0%, was einer Risikoreduktion von 26% entspricht).
Die therapeutischen Vorteile wurden unabhängig von den Blutdruckwerten (hyperton oder normoton), von Alter, Geschlecht, der Art des Schlaganfalls oder des Vorliegens eines Diabetes beobachtet.
Die Ergebnisse der PROGRESS-Studie haben gezeigt, dass die kombinierte Perindopril/Indapamid-Behandlung von 23 Patienten während 5 Jahren einen Schlaganfall und die Behandlung von 18 Patienten während 5 Jahren ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis verhindern kann. Stabile koronare Herzkrankheit
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Nachweis von Herzinsuffizienz überprüft.
Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Wiederbelebung nach Herzstillstand.
12218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril (8 mg/Tag) behandelt und 6108 Patienten wurden in die Placebo-Gruppe aufgenommen.
Die Zielpopulation bestand aus Patienten mit belegter koronarer Herzerkrankung: auf mehr als drei Monate zurückgehender Myokardinfarkt in der Anamnese, auf mehr als 6 Monate zurückgehende koronare Revaskularisierung, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Männern mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit einem Antikoagulans, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,2 Jahren wurde in der mit Perindopril 8 mg/Tag behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8,0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9,9%) in der Placebo-Gruppe (IC95% [9,4; 28,6]; p= 0,0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen. Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte

             Perindopril  Placebo    RRR      P     
             (N= 6110)    (N= 6108)  (95% CI) (log- 
                                              rank) 
Kardio-      488          603        20%      0,0003
vaskuläre    (8,0%)       (9,9%)     (9;29)         
Mortalität,                                         
nicht-                                              
tödlicher MI,                                       
Wieder-                                             
belebung                                            
nach Herz-                                          
stillstand                                          
(primärer                                           
Endpunkt)                                           
----------------------------------------------------
Kardio-      215          249        14%      0,107 
vaskuläre    (3,5%)       (4,1%)     (–3;28)        
Mortalität                                          
----------------------------------------------------
Nicht-       295          378        22%      0,001 
tödlicher MI (4,8%)       (6,2%)     (10;33)        
----------------------------------------------------
Wieder-      6            11         46%      0,223 
belebung     (0,1%)       (0,2%)     (–47;80)       
nach Herz-                                          
stillstand                                          

MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril 8 mg/Tag eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina Pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.

Pharmakokinetik

Resorption
Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch und nahezu vollständig resorbiert (die resorbierte Menge stellt 65 bis 70% der verabreichten Dosis dar). Maximale Plasmaspiegel werden 1 Stunde nach Applikation erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 1 Stunde. Perindopril wird zu etwa 20% in Perindoprilat umgewandelt. Maximale Plasamspiegel von Perindoprilat werden nach 3–4 Stunden erreicht. Die Resorption von Coversum 4 mg/8 mg wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst. Jedoch wird die Biotransformation des Prodrugs Perindopril zu Perin­doprilat durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamt. Distribution
Das Verteilungsvolumen von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaprotein-Bindung ist gering aber dosisabhängig, weniger als 30%. Perindoprilat wird sowohl im Plasma als auch im Gewebe an das Angiotensin-Converting Enzym gebunden. Metabolismus
Abgesehen von Perindoprilat entstehen aus Perindopril 5 weitere, jedoch pharmakologisch inaktive Metaboliten. Elimination
Perindoprilat wird vorwiegend renal eliminiert. Die Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 3–5 Stunden. Die Dissoziation der Bindung, des Perindoprilat-Anteils vom ACE, führt zu einer Eliminationshalbwertszeit von 25 Stunden. Wiederholte Gabe
Die Pharmakokinetik wird durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Ein Steady-state wird nach 4 Tagen erreicht. Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz wird Perindoprilat verzögert ausgeschieden. Eine Dosisanpassung anhand der Abnahme der Kreatinin-Clearance ist in diesen Fällen empfehlenswert.
Perindopril ist dialysierbar (70 ml/Min).

Präklinische Daten

Langzeitstudien bei Ratte und Maus haben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential für Perindopril gegeben.
Perindopril ist nicht mutagen.
In hohen Dosen bewirkt Perindopril beim trächtigen Tier eine hohe Mortalität sowie eine Dystozie. Die Gewichtszunahme beim Jungtier ist verlangsamt. Weiter wurden renale Schäden sowie eine postnatale Mortalität beobachtet.
Bei der Ratte tritt Perindopril in die Muttermilch über. Der Wirkstoff darf von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
«High-Flux» Dialysemembranen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Haltbarkeit
Haltbarkeitsdauer: 2 Jahre. Besondere Lagerungshinweise
Tabletten in Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

49786 (Swissmedic).

Packungen

 

Menge  

 

CHF  

 

SM  

 

BAG  

COVERSUM Tabl 4 mg (nH)

B

COVERSUM Tabl 8 mg (nH)

B

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Stand der Information

Januar 2008.

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