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Information professionnelle sur Cymevene® Capsules:Roche Pharma (Schweiz) AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
Forme gal./Grpe.th.Composit.PropriétésPharm.cinét.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.PrécautionsEffets indésir.
Interact.SurdosageRemarquesNum. SwissmedicMise à jour 

Virostatique 

Composition

Principe actif: ganciclovir.

1 capsule renferme 250 mg resp. 500 mg de ganciclovir.

Excipients: colorant: E 132 (carmin d'indigo), excip. pro caps.

Propriétés/Effets

Le ganciclovir est un analogue de nucléosides contenant de la guanine; obtenu par voie de synthèse, il inhibe in vitro et in vivo la réplication des Herpesviridae. A l'égard de diverses souches du cytomégalovirus, il est, in vitro, 10-30 fois plus puissant que l'aciclovir.
Après avoir pénétré dans les cellules infectées par le virus, le ganciclovir est transformé par des kinases et des phosphorylases en triphosphate de ganciclovir, lequel inhibe la synthèse de l'ADN viral par le biais de deux mécanismes: inhibition compétitive de l'incorporation du triphosphate de désoxyguanosine (dGTP) et incorporation dans l'ADN viral avec inhibition de la réplication. Dans les cellules infectées, le ganciclovir est tout d'abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir. Des kinases cellulaires entraînent d'autres phosphorylations et mènent à la formation de triphosphate de ganciclovir. Dans les cellules infectées par le CMV, on trouve plus de kinases cellulaires et de triphosphate de ganciclovir que dans des cellules non infectées. La phosphorylation du ganciclovir est donc privilégiée dans les cellules infectées.
Il n'est pas certain que la forme orale ait la même efficacité que la forme i.v.
Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus (CMV), l'Herpes simplex virus (HSV) de type I et de type II, le virus herpétique humain de type VI, le virus de l'hépatite B, le virus d'Epstein-Barr (EBV) et le virus varicelle-zona (VZV).
La concentration inhibitrice moyenne (Cl50) du ganciclovir in vitro varie en fonction de la souche de CMV étudiée. La valeur moyenne est de 4 µmol/l. Comparativement, la prolifération de cellules de mammifères in vitro est beaucoup moins inhibée. La Cl50 vis-à-vis de l'espèce cellulaire la plus sensible, à savoir les cellules médullaires formant des colonies, est de 39,0 mmol/l.
La présence de virus résistants doit être envisagée chez des patients ne répondant pas suffisamment au traitement ou chez lesquels l'excrétion virale persiste pendant le traitement.
En cas de transplantation cardiaque et pulmonaire, il convient que l'administration de ganciclovir à titre prophylactique au lieu par voie intraveineuse, l'efficacité de la prophylaxie par voie orale n'étant pas suffisamment documentée.

Pharmacocinétique

En raison de la toxicité relativement élevée du produit, aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez le sujet sain. Les données disponibles proviennent donc exclusivement de patients.

Absorption
La biodisponibilité absolue (Fabs) du ganciclovir contenu dans les capsules de Cymevene, administré à raison de 4 capsules (ce qui correspond à une dose unitaire de 1000 mg) trois fois par jour ou de 2 capsules (ce qui correspond à une dose unitaire de 500 mg) six fois par jour, est de 2-8% environ en l'absence de nourriture.
L'absorption du ganciclovir administré par voie orale augmente lorsque les capsules de Cymevene sont prises pendant ou peu après un repas. Avec la nourriture, la Frel s'accroît de 20%. Aussi est-il recommandé de prendre le produit avec les repas.

Distribution
La distribution dans les divers tissus et liquides biologiques de l'être humain n'est pas connue avec précision. Des autopsies ont montré que le ganciclovir se concentre dans le rein ainsi que, en moindres quantités, dans le foie, les poumons et les testicules.
La concentration du ganciclovir dans le liquide céphalo-rachidien se situe entre 7 et 67% de la concentration plasmatique maximale. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 33-45 l/1,73 m² chez les patients dont la fonction rénale est normale. La liaison aux protéines plasmatiques est de 1-2%. On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel ou le placenta.

Métabolisme, élimination
Lors d'administration orale, les concentrations atteignent l'état d'équilibre après 24 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique lors d'administration orale est de 4,8 heures environ; l'élimination rénale est de 3,1 ml/min/kg.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale: en cas d'atteinte rénale avec clairance de la créatinine <50 ml/min, la demi-vie plasmatique est prolongée et la concentration plasmatique accrue.

Gériatrie: l'état de la fonction rénale peut nécessiter une adaptation de la posologie.

Patients dialysés: le ganciclovir est dialysable (hémodialyse et dialyse péritonéale). L'hémodialyse peut abaisser de 50% environ la concentration plasmatique du ganciclovir.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Les capsules de Cymevene sont indiquées pour le traitement d'entretien de la rétinite à CMV lorsque, pour diverses raisons, l'administration par voie i.v. n'est pas possible.
Le traitement d'entretien par les capsules de Cymevene doit être instauré seulement après que la rétinite à CMV s'est stabilisée sous l'effet d'un traitement initial par le Cymevene administré par voie intraveineuse pendant au moins trois semaines.
Les capsules de Cymevene sont également indiquées dans la prophylaxie d'une affection à CMV:
- après une transplantation hépatique chez des receveurs CMV-positifs ainsi que chez des receveurs CMV-négativs de greffons CMV-positifs;
- après une transplantation rénale chez des receveurs CMV-négatifs d'organes CMV-positifs.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie journalière et doses unitaires
Chez les patients présentant une rétinite stable à CMV et ayant été traités pendant au moins trois semaines par le ganciclovir administré par voie intraveineuse (ampoules de Cymevene), il est recommandé, pour instaurer le traitement d'entretien par les capsules de Cymevene, de se conformer aux posologies indiquées ci-après. Les doses ne doivent pas être dépassées.

Patients dont la fonction rénale est normale
La dose quotidienne est de 3000 mg de ganciclovir (soit 12 capsules de Cymevene à 250 mg ou 6 capsules à 500 mg), répartis en trois doses unitaires de 1000 mg chacune (soit 4 capsules à 250 mg ou 2 capsules à 500 mg par dose unitaire), prises avec les repas.
Il est également possible de répartir la dose quotidienne en six doses unitaires de 500 mg chacune (soit 2 capsules à 250 mg ou 1 capsule à 500 mg par dose unitaire), prises avec de la nourriture.
Pour la prophylaxie d'une affection à CMV chez des patients transplantés, la posologie recommandée est de 1000 mg (soit 4 capsules à 250 mg ou 2 capsules à 500 mg) trois fois par jour pendant 100 jours, avec les repas.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisants rénaux
Les insuffisants rénaux reçoivent les doses indiquées dans le tableau ci-dessous, qui sont fonction de la clairance de la créatinine:

----------------------------------------------------
Clairance de la           Ganciclovir administré    
créatinine (ml/min)       par voie orale            
----------------------------------------------------
> 70                      3000 mg par jour          
  50-69                   1500 mg par jour          
  25-49                   1000 mg par jour          
  10-24                    500 mg par jour          
< 10                       500 mg 3 fois par semaine
----------------------------------------------------
La clairance de la créatinine se calcule de la manière suivante:

Hommes
ClCr = Â≥[140 - âge (ans)] × poids corporel (kg)Â≥ : Â≥72× concentration plasmatique de la créatinine (mg/dl)Â≥ ml/min

Femmes
ClCr = Â≥[140 - âge (ans)] × poids corporel (kg)Â≥ : Â≥85× concentration plasmatique de la créatinine (mg/dl)Â≥ ml/min
Les données recueillies chez des patients dialysés montrent que le taux plasmatique de ganciclovir est abaissé de 50% environ après hémodialyse.

Mode d'administration
Pour obtenir une meilleure absorption du principe actif au niveau du tractus gastro-intestinal, les capsules doivent être prises en même temps qu'un repas. Avaler les capsules sans les croquer.
La durée du traitement par les capsules de Cymevene est fonction de l'évolution de la maladie.
En cas de progression de la rétinite à CMV pendant le traitement d'entretien par les capsules de Cymevene, il est recommandé d'instaurer à nouveau un traitement initial par le ganciclovir administré par voie intraveineuse.
En cas de neutropénie sévère (moins de 500 neutrophiles/µl) et/ou de thrombopénie (moins de 25 000 thrombocytes/µl), interrompre le traitement par les capsules de Cymevene jusqu'à ce que la moelle osseuse se soit régénérée (au moins 750 neutrophiles/µl).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Le Cymevene est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'aciclovir, ou encore aux excipients.
En cas de neutropénie (<500/µl) et/ou de thrombopénie (<25 000/µl), le Cymevene ne doit pas être administré.
Le ganciclovir n'est pas homologué pour le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, faute d'expérience clinique chez ces derniers.
Pendant la grossesse et l'allaitement ainsi que chez l'homme désireux d'avoir un enfant, le Cymevene est contre-indiqué.

Précautions
Etant donné que le Cymevene est éliminé par les reins, une hydratation suffisante doit être garantie pendant le traitement.
Au cours du traitement par le Cymevene, il convient de contrôler régulièrement la formule sanguine ainsi que la fonction rénale.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
L'efficacité et la tolérance du Cymevene n'ont pas été déterminées chez les patients âgés; aussi le produit doit-il leur être administré avec prudence et sous contrôle attentif de la fonction rénale.
Influence sur la capacité à conduire un véhicule et à commander des machines: convulsions, somnolence, vertiges, ataxie et/ou états confusionnels peuvent survenir sous traitement par le Cymevene. Dans de tels cas, les tâches requérant une pleine capacité d'attention, telles que la conduite d'un véhicule et la commande de machines, peuvent être compromises.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D.
Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain. L'utilisation du ganciclovir est contre-indiqué pendant la grossesse et la période d'allaitement.
Sur la base des études expérimentales effectuées jusqu'à présent, il convient de noter que le Cymevene a des propriétés mutagènes et tératogènes.
Dans une étude menée pendant 18 mois chez la souris, le ganciclovir s'est révélé cancérogène après administration de doses orales de 20 et 1000 mg/kg/jour. Toutes les tumeurs induites par le ganciclovir - à l'exception du réticulosarcome hépatique - étaient d'origine épithéliale ou vasculaire.
Aucun effet cancérogène n'a été constaté à la posologie de 1 mg/kg/jour. Chez l'être humain, le Cymevene doit être considéré comme potentiellement cancérogène.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir chez des patients traités par le ganciclovir. Certains de ces effets peuvent être dus à l'affection de base.

Formule sanguine
L'effet indésirable le plus manifeste et limitant la posologie a consisté en une neutropénie réversible (nombre de neutrophiles: <1000/µl) dans 22% des cas et en une thrombopénie (nombre de thrombocytes: <50 000/µl) dans 4% des cas. L'anémie est occasionnelle, la pancytopénie rare.
Vu la fréquence de la neutropénie, il est recommandé de contrôler la formule leucocytaire toutes les deux semaines. Chez les patients ayant développé une neutropénie lors d'un précédent traitement par le Cymevene ou dont le nombre de neutrophiles avant traitement est inférieur à 2000/µl, la formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine, voire plus souvent si l'état du patient le nécessite.

Sang et système lymphatique
Splénomégalie.

Appareil locomoteur
Arthralgies, douleurs dorso-lombaires, douleurs osseuses, crampes dans les jambes.

Appareil cardio-vasculaire
Des thrombophlébites sont survenues dans de rares cas. Hypertension et dilatation vasculaire ont également été observées.

Système nerveux central

Occasionnellement: céphalées.

Rarement: confusion mentale, vertiges, troubles de la pensée, dépression, paresthésies, somnolence, rêves anormaux, trouble de la démarche, euphorie, migraine, hypoesthésie, anxiété, ataxie, insomnie, réactions maniaques, sudation, sécheresse buccale. Ont également été signalés: agitation, amnésie, instabilité émotionnelle, hyperkinésie, troubles du sommeil, perte de la libido, myoclonies, neuropathie, convulsions et tremblement.
Des hallucinations ont été signalées dans des cas isolés.

Organes sensoriels

Rarement: hypoacousie, altération du goût, douleurs oculaires, conjonctivite, décollement de rétine chez des sidéens présentant une rétinite à CMV (relation causale douteuse). Ont également été signalés: troubles de la vision, amblyopie, cécité, otalgies, rétinite, acouphènes et troubles du vitré.

Appareil respiratoire

Rarement: toux, dyspnée.

Tractus gastro-intestinal

Fréquemment: diarrhée, nausées.

Occasionnellement: vomissements, anorexie, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.

Rarement: sensation de réplétion, incontinence, constipation, taux accrus d'amylase et de lipase, pancréatite.
Dysphagie, reflux gastro-oesophagien, oesophagite, gastrite, hémorragies et troubles gastro-intestinaux ont également été signalés.

Fonction hépatique

Rarement: augmentation de la SGOT et de la bilirubine, augmentation de SGPT, des phosphatases alcalines et de LDH.

Foie et voies biliaires
Hépatite, ictère.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie, élévation du taux de créatine phosphokinase.

Appareil génital
Sur la base des études expérimentales, il est probable que le Cymevene entraîne une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Ces études indiquent en effet que la fertilité de l'homme peut être compromise. C'est pourquoi l'homme ne doit pas concevoir d'enfant pendant le traitement par le Cymevene, tandis que la femme doit se plier à une contraception.
Impuissance et infections des voies urinaires ont également été signalées.

Fonction rénale

Rarement: augmentation de l'azote uréique et de la créatinine plasmatique par suite d'une clairance réduite de cette dernière, notamment en cas d'insuffisance rénale préexistante, d'hyponatrémie, d'hypokaliémie et d'une modification de la fréquence des mictions.
Une acidose tubulaire rénale a été observée dans des cas isolés.

Réactions d'hypersensibilité

Occasionnellement: éruptions cutanées et prurit.

Rarement: réactions de photosensibilité.
Un syndrome de Stevens-Johnson a été observé dans des cas isolés.

Autres manifestations

Occasionnellement: fièvre, asthénie, infections (essentiellement opportunistes), douleurs indéfinissables.

Rarement: sensation de malaise, frissons, douleur thoracique, myasthénie, myalgies, alopécie, acné, vasodilatation, cellulite, ulcérations buccales.
Distension abdominale, sécheresse cutanée, éruption maculo-papuleuse et perte de poids ont également été signalées.

Interactions

Le ganciclovir n'étant lié aux protéines plasmatiques qu'à concurrence de 1-2%, il ne faut s'attendre à aucune interaction par éviction du produit de ses sites de fixation.

Probénécide
Comme d'autres médicaments inhibant la sécrétion ou la réabsorption tubulaire, le probénécide réduit la clairance rénale du ganciclovir et prolonge donc sa demi-vie d'élimination plasmatique.

Cytostatiques
Il est possible que l'administration simultanée de cytostatiques (dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine), d'amphotéricine B, d'associations de sulfamides et de triméthoprime ou d'autres analogues de nucléosides renforce l'effet toxique du Cymevene.

Zidovudine (AZT)
La surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) de la zidovudine peut augmenter de 19% environ lorsque ce produit est administré en même temps que le ganciclovir, et l'AUC du ganciclovir peut diminuer de 17% environ lorsque ce dernier est administré avec la zidovudine. Tant la zidovudine que le Cymevene peuvent provoquer une granulopénie (neutropénie) ou une anémie. Ces effets indésirables doivent être surveillés.

Didanosine (ddI)
Etant donné que le ganciclovir peut accroître d'environ 100% l'AUC de la didanosine, il convient de surveiller étroitement l'apparition éventuelle d'effets indésirables dus à la didanosine. L'AUC du ganciclovir diminue de 20% environ lorsque la didanosine est administrée deux heures avant le ganciclovir; toutefois, l'administration simultanée des deux médicaments n'a pas d'influence sur le ganciclovir.

Association imipénem-cilastatine
Lors de l'administration simultanée de ganciclovir et de l'association imipénem-cilastatine, des crises convulsives généralisées sont survenues. Aussi convient-il de peser soigneusement le rapport risque-bénéfice avant d'utiliser simultanément le ganciclovir et cette association médicamenteuse.
Il peut se produire un renforcement de la toxicité d'autres médicaments ayant un effet myélosuppressif notoire ou associés à des troubles de la fonction rénale.

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage. Des mesures symptomatiques et d'entretien telles qu'hémodialyse et diurèse forcée peuvent être efficaces pour accélérer l'élimination du ganciclovir. Des mesures visant à prévenir une neutropénie doivent être prises jusqu'à ce que la régénération de la moelle osseuse soit assurée.

Remarques particulières

Maniement des capsules
Compte tenu du potentiel cancérogène et mutagène du ganciclovir, les capsules doivent être maniées avec précaution. Eviter toute inhalation ou tout contact direct du contenu des capsules avec la peau. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, nettoyer immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon; en cas de contact avec les yeux, rincer uniquement, et abondamment, avec de l'eau.
Les capsules ne doivent être ni ouvertes ni écrasées; les conserver à température ambiante (moins de 30 °C) et à l'abri de la lumière dans leur emballage fermé.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par EXP.

Numéros OICM

53067.

Mise à jour de l'information

Août 1999.
RL88

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