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Information professionnelle sur Coversum® Combi:Servier (Suisse) SA
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
TitulaireMise à jour 

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Composition

Principes actifs: Perindoprilum tert-butylaminum, Indapamidum.
Excipients: Silice colloïdale hydratée, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé contenant 4 mg de Perindoprilum tert-butylaminum et 1,25 mg d’Indapamidum.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle essentielle lorsqu’un traitement combiné est indiqué.

Posologie/Mode d’emploi

Un comprimé de Coversum Combi par jour en une prise de préférence le matin en cas de non contrôle de la pression artérielle avec 2 mg Perindopril tert-butylamin et 0,625 mg d’Indapamide (1 comprimé de Preterax®).

Instructions spéciales pour le dosage
Le traitement est débuté à la posologie usuelle de 2 mg Perindopril tert-butylamin et 0,625 mg d’Indapamide (1 comprimé de Preterax).

Insuffisant rénal (cf. «Mises en garde et précautions»)
En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie au dessus de 60 ml/min.
La pratique médicale normale comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.
En cas de modification des concentrations électrolytiques (sodium, potassium), le traitement avec Coversum Combi doit être interrompu jusqu’à normalisation des valeurs.

Durée du traitement
La durée de traitement sera adaptée à la pathologie considérée. Il n’y a pas de durée limite à respecter.

Mode d’administration
Administration orale avant, pendant ou après le repas avec un verre d’eau.

Contre-indications

Hypersensibilité à Perindopril ou aux autres IEC ou aux sulfamides.
Antécédent d’angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
Grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min).
Encéphalopathie hépatique.
Insuffisance hépatique sévère.
Hypokaliémie.
Accidents vasculaires cérébraux récents.

Mises en garde et précautions

Ce médicament est généralement déconseillé en cas:
d’associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium (cf. «Interactions»),
de sténose bilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,
d’hyperkaliémie,
d’association avec les médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (cf. «Interactions»).

Mises en garde et précautions
Des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu’ils étaient administrés:
– à doses élevées,
– chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.
Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l’enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-oedème (Oedème de Quincke)
Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion, Perindopril inclus. Dans de tels cas, Perindopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu’à disparition de l’oedème.
Des réactions anaphylactiques peuvent en outre se produire chez des patients soumis à une désensibilisation par du venin de guêpe ou d’abeille pendant un traitement avec un IEC.
Lorsque l’oedème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
L’angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. L’ atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes. Une solution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.
La prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (cf. «Contre-indications»).
Les patients ayant un antécédent d’oedème de Quincke non lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ont un risque accru d’oedème de Quincke sous inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Insuffisance rénale
Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan témoigne d’une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à la posologie réduite soit avec un seul des constituants.
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique
Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l’occasion d’un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.
Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d’une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.
En cas d’hypotension transitoire, il faut interrompre le traitement. Après rétablissement d’une volémie et d’une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Hypokaliémie
Avec l’association de perindopril et d’indapamide, comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux ou recevant des médicaments hypokaliémiants (cf. «Interactions»).

Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.
Dans le cas où la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en cas d’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë. Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive.

Populations spéciales
La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d’éviter toute hypotension de survenue brutale.

Sujet ayant une athérosclérose connue
Puisque le risque d’hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à la faible posologie.

Enfant
L’efficacité et la tolérance de Coversum Combi chez l’enfant n’ont pas été établies.

Autres populations à risque
Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l’hyperkaliémie), l’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d’insuffisance coronarienne: l’IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Intervention chirurgicale
En cas d’anesthésie, et plus encore lorsque l’anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont à l’origine d’une hypotension. L’interruption thérapeutique, lorsqu’elle est possible, est donc recommandée l’avant-veille de l’intervention pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion à durée d’action longue, comme perindopril.

Contrôle du sodium, du potassium, du calcium
La surveillance de l’ionogramme sanguin devra avoir lieu avant la mise en route du traitement puis régulièrement au moins une à deux fois par an.

Natrémie
Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (cf. «Effets indésirables» et «Surdosage»).

Kaliémie
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d’une hypokaliémie (<3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques.
En effet, dans ce cas, l’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.
Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l’origine en soit congénitale ou iatrogénique. L’hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.
Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1semaine qui suit la mise en route du traitement.
La constatation d’une hypokaliémie nécessite sa correction.

Calcémie
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie
Il importe chez les diabétiques, de contrôler la glycémie notamment en présence d’hypokaliémie.

Acide urique
Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques
Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).
L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
En cas d’atteinte hépatique , les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Sportifs
L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Interactions

Augmentation de la lithiémie pouvant entraîner des signes de surdosage, comme lors d’un régime désodé (diminution de l’excrétion rénale du lithium) (cf. «Contre-indications»).

+ Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, triamtérène, seuls ou associés), potassium (sels de)
Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémants). Ne pas associer d’hyperkaliémiants à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (cf. «Contre-indications»).

+ Médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, vincamine)
Torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant).
Utiliser des substances ne présentant pas l’inconvénient d’entraîner des torsades de pointes en cas d’hypokaliémie (cf. «Contre-indications»).

Associations nécessitant des précautions d’emploi
Décrit pour le captopril et l’énalapril.
L’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Le diabétique doit avoir connaissance de l’apparition de l’effet hypoglycémique et doit être surveillé d’une manière appropriée.

+ Médicaments ayant une interaction en cas de survenue d’hypokaliémie
Indapamide n’a aucune influence sur le taux plasmatique de digoxine.
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie, ECG et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes: antiarythmiques du groupe Ia (quinidine, disopyramide), amiodarone, sotalol
Torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant, de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant).
Prévention de l’hypokaliémie et, si besoin, correction: surveillance de l’espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer d’antiarythmique (entraînement électrosystolique).

+ Baclofène
Majoration de l’effet antihypertenseur.
Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur, si nécessaire.

+ A.I.N.S. (voie générale), salicylés à forte dose
Diminution possible de l’effet antihypertenseur d’indapamide. Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Diurétiques hypokaliémiants comme hydrochlorothiazide et médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants
Risque majoré d’hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants (cf. «Mises en garde et précautions»).

Associations à prendre en compte
Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)
Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Metformine
Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l’anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l’homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)
Risque d’hypercalcémie par diminution de l’élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine
Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l’absence de déplétion hydrosodée.

+ Antiacides
Aucune interaction avec l’absorption n’a été observée.

+ Aténolol
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée.

+ Warfarine
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée.

Grossesse/Allaitement

La présence d’un inhibiteur d’enzyme de conversion conditionne la contre-indication à l’utilisation de cette association pendant la grossesse.

Liée à Perindopril
Les études animales ne rapportent pas d’effet tératogène mais une foetotoxicité sur plusieurs espèces.
Chez la femme enceinte traitée par inhibiteurs de l’enzyme de conversion:
il n’y a pas d’étude épidémiologique disponible,
des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif, à l’exception de quelques cas d’anomalies de la voûte crânienne rapportées avec la prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion tout au long de la grossesse,
l’administration pendant le 2et le 3trimestre, et notamment si elle se poursuit jusqu’à l’accouchement, expose à un risque d’atteinte rénale pouvant entraîner:
une diminution de la fonction rénale foetale avec éventuellement oligohydramnios,
une insuffisance rénale néonatale, avec hypotension et hyperkaliémie, voire une anurie (réversible ou non).

En conséquence
Le risque malformatif, s’il existe, est vraisemblablement faible. L’I.V.G. ne semble pas justifiée en cas de découverte fortuite d’une grossesse en cours de traitement.
Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie.
En revanche, la découverte d’une grossesse sous inhibiteur de l’enzyme de conversion nécessite l’arrêt impératif du traitement et ce, pendant toute la grossesse.

Allaitement
En l’absence de données, le perindopril est contre-indiqué chez la femme qui allaite.

Liée à Indapamide
En règle générale, l’administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des oedèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d’hypotrophie foetale.
Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedèmes d’origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

Allaitement
Indapamide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, il ne doit pas être utilisé en période d’allaitement en raison:
d’une diminution voire d’une suppression de la sécrétion lactée,
des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
de leur appartenance aux sulfamides avec risque d’ictère nucléaire chez le nouveau-né et risques allergiques.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Coversum Combi ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l’association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Effets indésirables

Les plaintes le plus fréquemment rapportées par les patients sont: une asthénie, des céphalées, des sensations vertigineuses, des nausées (1 à 2%), une toux (3%). Les effets indésirables sont pour la plupart dose-dépendants.

Troubles de la circulation sanguine
Anémie: une anémie a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, avec une baisse du taux d’hémoglobine d’autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l’arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
Des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, neutropénie ou pancytopénie, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

Troubles du métabolisme
L’administration de perindopril inhibe l’axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par indapamide. Au cours des essais cliniques, il a été observé, dans certains cas, une baisse de la kaliémie inférieure à 3,4 mmol/l après 12 semaines de traitement qui concerne 2% des patients pour Coversum Combi. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de kaliémie est de 0,10 mmol/l.
Déplétion potassique avec hypokaliémie particulièrement grave dans certaines populations à risque (cf. «Mises en garde et précautions»).
Hyponatrémie avec hypovolémie à l’origine d’une déshydratation et d’une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice: l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.
Hypercalcémie exceptionnelle.
Peu fréquente (0,1 à 1%): hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Elévation de l’uricémie et de la glycémie au cours du traitement: l’emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.

Troubles du système nerveux
Peu fréquents (0,1 à 1%): asthénie, céphalées, sensations vertigineuses, troubles de l’humeur et (ou) du sommeil, crampes, paresthésies.

Troubles cardiaques
Peu fréquents (0,1 à 1%): une hypotension orthostatique ou non: une hypotension symptomatique peut survenir en début de traitement ou lors de l’augmentation de la posologie, notamment chez les patients présentant une déplétion hydrosodée (par exemple en cas de traitement préalable par des diurétiques), une insuffisance cardiaque, une hypertension sévère (cf. «Mises en garde et précautions»). Des symptômes tels que vertiges, sensations de fatigue, vision trouble peuvent être associés. Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d’une baisse trop importante de la pression artérielle sous IEC: tachycardie, palpitations, troubles du rythme, angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire.

Troubles respiratoires
Fréquents (3%): une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Troubles gastro-intestinaux
Peu fréquents (0,1 à 1%): constipation, sécheresse buccale, gastralgies, anorexie, douleurs abdominales, dysgueusie.
Exceptionnellement: pancréatite.
En cas d’insuffisance hépatique, possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles cutanés
Peu fréquents (0,1 à 1%): éruptions maculopapuleuses, rash, purpura, réactions d’hypersensibilité chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.
Exceptionnellement: angio-oedème (oedème de Quincke) (cf. «Mises en garde et précautions»), possibilité d’aggravation d’un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.

Troubles rénaux et urinaires
Des troubles de la fonction rénale peuvent parfois apparaître ou être aggravés lors du traitement par IEC.
Augmentation modérée de l’urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l’arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale.
En cas de néphropathie glomérulaire, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.

Surdosage

L’événement le plus probable, en cas de surdosage, est l’hypotension avec cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, oligurie allant jusqu’à l’anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir. Les taux électrolytiques, en particulier en potassium et en calcium doivent donc être contrôlés.
Chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, un surdosage peut accelérer l’apparition d’un coma hépatique.
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l’équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu’à normalisation.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d’expansion volémique.
Le perindoprilate, forme active de perindopril, est dialysable (cf. «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BA04
Coversum Combi est l’association de perindopril, sel de tert-butylamine, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d’ajouter celles dues à l’action additive des deux produits associés.

Mécanisme d’action et pharmacodynamie
Perindoprilate, le métabolite actif du perindopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien, et d’autre part la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.
Perindopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.
L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient au moins pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l’enzyme de conversion à 24 heures est élevé: il se situe aux environs de 80%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.
L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un rebond de l’hypertension artérielle.
Perindopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices et restauratrices des qualités élastiques des gros troncs artériels et entraîne une réduction de l’hypertrophie ventriculaire gauche.
L’action antihypertensive de perindopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet survient à des doses où n’apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques.
Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et avec une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.
Il réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.
Il existe un plateau de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d’une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d’augmenter: en cas d’inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.
En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l’hypertendu, que indapamide:
– respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,
– respecte le métabolisme glucidique, même chez l’hypertendu diabétique.
Chez l’hypertendu, Coversum Combi exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastoliques et systoliques en positions couchée et debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d’un mois, sans échappement; l’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond.
Au cours des études cliniques, l’administration concomitante de perindopril et d’indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls aux mêmes doses.

Pharmacocinétique

L’administration de perindopril et d’indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur prise séparée.

Perindopril
Par voie orale, perindopril est rapidement absorbé. La quantité absorbée représente 65 à 70% de la dose administrée.
Il est hydrolysé en perindoprilate qui est un inhibiteur spécifique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. L’absorption de perindopril n’est pas influencée par la prise de nourriture mais la biotransformation du perindopril (prodrogue) en perindoprilate est ralentie par la prise concomitante de nourriture. Le pic de concentrations plasmatiques de perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Distribution
Le volume de distribution est de l’ordre de 0,2 l/kg pour le perindoprilate. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, moins de 30%, mais est dose-dépendante. Le perindoprilate est lié à l’enzyme de conversion de l’angiotensine aux niveaux plasmatique et tissulaire.
Il existe un passage des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans le placenta.

Métabolisme
Outre le périndoprilate, périndopril donne naissance à cinq métabolites inactifs.

Elimination
Le perindoprilate est éliminé essentiellement par voie urinaire et la demi-vie de sa fraction libre est de 3 à 5 heures environ. La dissociation de la liaison du perindoprilate à l’enzyme de conversion de l’angiotensine conduit à une demi-vie d’élimination effective de 25 heures.

Indapamide
Indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif. Le pic plasmatique maximal est atteint chez l’homme environ une heure après la prise orale du produit.

Distribution
Elle s’opère dans la totalité de l’organisme; le volume de distribution apparent estimé à partir des concentrations plasmatiques étant de 1,6 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 79%. De plus, une fraction majoritaire se fixe au niveau des hématies (à l’anhydrase carbonique intra-érythrocytaire).

Elimination
La demi-vie d’élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d’accumulation. L’élimination est essentiellement urinaire (70% de la dose) et fécale (22%) sous forme de métabolites inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées: la clairance totale de l’indapamide est chez le sujet âgé significativement diminué (environ 40%) même si la clairance de la créatinine reste dans les limites normales. Les patients de plus de 75 ans ont un taux d’indapamide environ 2,5 fois plus élevé et ce taux est atteint avec une dose de 0,625 mg d’indapamide. Ce taux est comparable (AUC et C) à celui des patients plus jeunes (ou sujets sains) avec 1,25 mg d’indapamide.
Sexe: la clairance totale de l’indapamide est significativement plus élevée chez l’homme que chez la femme (environ 22%).
Insuffisance rénale: En cas d’insuffisance rénale, le Cde l’indapamide est doublé. Les concentrations plasmatiques du perindoprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, qu’ils soient insuffisants rénaux ou âgés.
– L’élimination du perindoprilate est également ralentie chez les insuffisants cardiaques.
– La clairance de dialyse de perindopril est de 70 ml/min.
Insuffisance hépatique: En ce qui concerne la cinétique de l’indapamide chez l’insuffisant hépatique, il n’y a pas de données disponibles. Chez le cirrhotique, la cinétique de perindopril est modifiée: la clairance hépatique de la molécule-mère est diminuée de moitié. Toutefois, la quantité du perindoprilate formé n’est pas abaissée et un ajustement posologique n’est donc pas nécessaire.

Données précliniques

Coversum Combi présente une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l’association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques majorés chez le rat (par rapport à Perindopril).
Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses largement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Remarques particulières

2 ans.
Respecter la date de péremption figurant sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Numéro d’autorisation

55681 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) SA, 1242 Satigny.

Mise à jour de l’information

Mars 2003.

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