ch.oddb.org
 
Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur MicardisPlus®, comprimés:Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Telmisartan et hydrochlorothiazide.
Excipients
MicardisPlus: 80/12,5 mg:
Hydroxyde de sodium, povidon K 25, méglumine, sorbitol (E 420) 337 mg, stéréate de magnéisum, lactose monohydraté 112 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidon de maïs, oyde de fer rouge (E 172).
1 comprimé contient 4,03 mg de sodium.
MicardisPlus 80/25 mg:
Hydroxyde de sodium, povidon K 25, méglumine, sorbitol (E 420) 337 mg, stéréate de magnéisum, lactose monohydraté 99 mg, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidon de maïs, oyde de fer jaune (E 172).
1 comprimé contient 4,03 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

MicardisPlus 80/12,5 mg est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée lorsque la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie par le telmisartan ou l'hydrochlorothiazide.
MicardisPlus 80/25 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par MicardisPlus 80/12,5 mg ou chez les patients qui sont déjà traités par le telmisartan et qui reçoivent séparément de l'hydrochlorothiazide.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Un comprimé de MicardisPlus doit être pris une fois par jour.
La dose de telmisartan peut être augmentée avant de substituer le traitement par MicardisPlus. La substitution directe de la monothérapie par une association à doses fixes peut également être envisagée.
·MicardisPlus 80/12,5 mg peut être administré aux patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par MicardisPlus 80 mg seul ou par l'association telmisartan 40 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg.
·MicardisPlus 80/25 mg peut être administré aux patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par MicardisPlus 80/12,5 mg ou chez les patients qui sont déjà traités par le telmisartan et qui reçoivent séparément de l'hydrochlorothiazide.
L'effet antihypertenseur maximal de MicardisPlus est généralement atteint dans les 4 à 8 semaines suivant l'initiation du traitement. Si nécessaire, MicardisPlus peut être associé à un autre médicament antihypertenseur (voir «Interactions»).
MicardisPlus peut être pris au cours des repas ou à jeun.
Au cas où le patient aurait oublié de prendre MicardisPlus, il peut prendre la dose oubliée le même jour. S'il ne peut le faire, il prendra le lendemain sa dose journalière habituelle (ne pas doubler la dose!).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie journalière de 40 mg de telmisartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide ne devrait pas être dépassée. MicardisPlus est contre-indiqué chez les patients atteints de lésions hépatiques sévères (voir «Contre-indications»). Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Du fait de la présence d'hydrochlorothiazide, MicardisPlus ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min, voir «Contre-indications»). On ne dispose que d'une expérience limitée avec le telmisartan chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il convient de tenir compte d'un éventuel trouble de la fonction rénale au fur et à mesure que l'âge augmente (≥65 ans).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de MicardisPlus n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents jusqu'à 18 ans. L'utilisation de MicardisPlus chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.

Contre-indications

·Grossesse;
·allaitement;
·altération importante de la fonction hépatique, coma hépatique, précoma hépatique, maladies obstructives des voies biliaires et cholestase;
·insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatinine sérique >1,8 mg/100 ml), anurie ou glomérulonéphrite aiguë;
·hypersensibilité à l'un des composants de MicardisPlus ou aux dérivés sulfamidés (l'hydrochlorothiazide étant un dérivé des sulfamides);
·intolérance héréditaire rare au fructose en raison de la teneur en sorbitol des comprimés (voir «Mises en garde et précautions»);
·comme pour tous les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, en cas d'antécédent d'œdème angioneurotique survenu lors d'un traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II;
·hypokaliémie, hyponatrémie et hypercalcémie résistantes au traitement et hyperuricémie symptomatique (goutte ou calculs uratiques dans l'anamnèse);
·enfants et adolescents de moins de 18 ans.
·L'administration concomitante de MicardisPlus avec des médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Mises en garde et précautions

Grossesse
Un traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne doit pas être commencé pendant une grossesse. Chez les patientes désirant une grossesse, le traitement antihypertenseur devrait être modifié en faveur d'un autre traitement hypotenseur présentant un profil de sécurité avéré pour les femmes enceintes, à moins qu'une poursuite du traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne soit considérée comme indispensable. Si une grossesse est constatée, le traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et remplacé, le cas échéant, par un autre traitement.
Patients avec déplétion sodée et/ou hypovolémie
Chez les patients souffrant de déplétion sodée sévère et/ou d'hypovolémie (p.ex. à la suite d'un traitement par diurétiques à fortes doses, de diarrhée et de vomissements, d'un régime hyposodé), une hypotension symptomatique peut survenir après le début d'un traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine. La déplétion sodée et/ou l'hypovolémie doivent être corrigées avant d'initier le traitement par MicardisPlus. Si opportun, le dosage du diurétique doit être réduit provisoirement.
Hypertension rénovasculaire
Les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose de l'artère rénale en cas de rein unique et traités par des médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, présentent un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale.
Insuffisance rénale et greffe du rein
Suite à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone et à l'hydrochlorothiazide, il faut s'attendre à des modifications de la fonction rénale chez les patients prédisposés. Un contrôle périodique de la kaliémie, des taux sériques de la créatinine et de l'acide urique est recommandé. À ce jour, on ne dispose pas d'expérience avec le telmisartan dans le traitement de patients ayant subi une greffe rénale.
Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, perdent leur effet diurétique lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (ou lors de taux sériques de créatinine supérieurs à 2,5 mg/100 ml). Dans un tel cas, il est préférable d'avoir recours à un diurétique de l'anse.
Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Certains éléments indiquent que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à la défaillance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).
Si le traitement par une double inhibition est jugé absolument nécessaire, il exige une surveillance par un spécialiste ainsi que des contrôles étroits de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne devraient pas être utilisés concomitamment chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
Autres situations avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent essentiellement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. les patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère ou d'atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), un traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou, dans de rares cas, à une défaillance rénale aiguë.
Aldostéronisme primaire
Les patients atteints d'aldostéronisme primaire ne répondent en général pas aux antihypertenseurs dont l'action repose sur l'inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de MicardisPlus n'est pas recommandée.
Sténose aortique ou mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour d'autres vasodilatateurs, la prudence est de mise chez les patients atteints de sténose de l'aorte ou de la valvule mitrale ou de cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par dérivés thiazidiques peut réduire la tolérance au glucose. Des adaptations des doses d'insuline ou des antidiabétiques oraux peuvent être nécessaires chez les patients diabétiques. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement diurétique par dérivés thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Aucun effet ou seuls des effets mineurs n'ont toutefois été rapportés à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans MicardisPlus.
Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou de la goutte.
Déséquilibre électrolytique
Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique devrait être effectué à intervalles réguliers.
Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydriques ou électrolytiques sont les suivants: sécheresse buccale, sensation de soif, affaiblissement, léthargie, somnolence, nervosité, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir «Effets indésirables»).
Hypokaliémie
Bien que la prise de diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être limitée par l'administration concomitante du telmisartan. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients atteints de cirrhose du foie, les patients sous diurèse forcée, les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et les patients traités concomitamment par des corticostéroïdes ou l'ACTH (voir aussi «Interactions»).
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie peut survenir au cours du traitement par des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque. Un contrôle adéquat de la kaliémie est recommandé chez les patients à risque.
En vertu de l'expérience acquise avec des médicaments intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de préparations à base de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments pouvant donner lieu à une élévation de la kaliémie (héparine, etc.) peut entraîner une augmentation du potassium sérique. C'est pourquoi ces médicaments ne doivent être administrés qu'avec prudence en même temps que MicardisPlus (voir «Interactions»).
Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique
Aucune donnée n'indique que MicardisPlus puisse réduire ou prévenir une éventuelle hyponatrémie induite par les diurétiques. L'hypochlorémie est généralement mineure et ne nécessite aucun traitement.
Hypercalcémie
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et temporaire de la calcémie, même en l'absence d'autres anomalies connues du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie significative peut indiquer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra alors être interrompu avant l'exploration de la fonction parathyroïdienne.
Hypomagnésémie
Il a été démontré que les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir aussi «Interactions»).
Insuffisance hépatique
Le telmisartan est essentiellement éliminé par voie biliaire. La clairance du produit est susceptible d'être réduite chez les patients atteints de trouble obstructif de la fonction biliaire, de cholestase ou d'insuffisance hépatique grave. MicardisPlus ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir «Contre-indications»). MicardisPlus doit être administré avec prudence en cas de trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car une modification mineure de l'équilibre hydrique et électrolytique peut déclencher la survenue d'un coma hépatique chez de tels patients.
Diabète sucré
Ainsi que montré dans les analyses post-hoc de deux études sur le telmisartan contrôlées contre placebo, en cas de traitement concomitant par telmisartan, le risque d'infarctus du myocarde fatal et de décès cardiovasculaire inattendu (décès avec cause cardiovasculaire ischémique supposée, mais non confirmée, survenus dans les 24 heures suivant les premiers symptômes et pour lesquels aucune autre étiologie n'a été attestée) est accru chez les patients atteints de diabète sucré sans maladie cardiaque coronarienne ni infarctus du myocarde connus dans leurs antécédents médicaux et ne prenant ni acide acétylsalicylique ni bêta-bloquants ni nitrates (ratio de risque 3,25; intervalle de confiance à 95% 1,38-7,65). Chez les patients atteints de diabète sucré, la maladie cardiaque coronaire peut avoir un déroulement asymptomatique, ce qui fait qu'elle n'est pas diagnostiquée. Un diagnostic en ce sens doit donc être réalisé chez les patients atteints de diabète sucré qui doivent bénéficier d'un traitement approprié avant l'initiation du traitement par MicardisPlus.
Différences ethniques
Comme observé avec les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes du récepteur de l''angiotensine, y compris le telmisartan, sont manifestement moins efficaces chez les patients à peau foncée que chez les patients blancs. Cette différence est probablement imputable à la plus forte prévalence de faibles taux de rénine chez les patients hypertendus de ce groupe de population.
Autres
Comme avec tout antihypertenseur, une chute excessive de la pression artérielle chez les patients atteints de maladie cardiaque ischémique ou de maladie cardiovasculaire ischémique peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.
Précautions d'ordre général
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique connue dans l'anamnèse ou non. Elles sont cependant plus probables chez les patients présentant une telle anamnèse.
Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémique ont été rapportées lors de l'administration de dérivés thiazidiques.
Effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire
Les médicaments contenant de l'hydrochlorothiazide peuvent déclencher une réaction idiosyncrasique pouvant mener à une effusion choroïdienne avec perte du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition d'une perte de vision aiguë ou de douleurs oculaires et apparaissent généralement en quelques heures, voire quelques semaines après l'initiation du traitement. Un glaucome à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement la prise du médicament. Un traitement médical ou une intervention chirurgicale d'urgence doivent être considérés si la pression intraoculaire reste élevée. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome à angle fermé dans l'anamnèse peuvent être une allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont observé une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute nouvelle lésion et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, le cas échéant, au moyen d'une analyse histologique de biopsies. L'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée chez les patients avec antécédents de NMSC (voir également la section «Effets indésirables»).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'œdème pulmonaire se développe généralement de quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comprennent dyspnée, fièvre, altération de la fonction pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Micardis Plus doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite de la prise d'hydrochlorothiazide.
Sorbitol (E 420)
Il convient de tenir compte de l'effet additif des médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) administrés simultanément et de la prise de sorbitol (ou de fructose) par voie alimentaire. La teneur en sorbitol des médicaments administrés par voie orale peut influencer la biodisponibilité d'autres médicaments administrés simultanément par voie orale.
Lactose
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui signifie qu'il est quasiment «sans sodium».

Interactions

Telmisartan
Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été constatée lors de l'utilisation concomitante du telmisartan et des substances suivantes:
hydrochlorothiazide, glibenclamide, ibuprofène, paracétamol, warfarine, amlodipine et simvastatine.
Ramipril
Dans une étude, l'administration concomitante de telmisartan et de ramipril a multiplié jusqu'à 2,5 fois l'AUC0-24 et la Cmax du ramipril et du ramiprilate. L'importance clinique de cette observation n'est pas connue, mais, pour des raisons de sécurité, cette association ne doit être utilisée qu'avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
Telmisartan et hydrochlorothiazide
Certains éléments indiquent que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à la défaillance rénale aiguë). Une double inhibition du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée.
Si le traitement par une double inhibition est jugé absolument nécessaire, il exige une surveillance par un spécialiste ainsi que des contrôles étroits de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne devraient pas être utilisés concomitamment chez les patients présentant une néphropathie diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres antihypertenseurs
Le telmisartan et l'hydrochlorothiazide peuvent renforcer l'effet hypotenseur d'autres antihypertenseurs.
Digitaliques
Une augmentation de 20% (39% dans un seul cas) des concentrations plasmatiques minimales moyennes de digoxine a été observée sous telmisartan et digoxine. En outre, l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie générée par l'hydrochlorothiazide favorise la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques. Un contrôle des taux plasmatiques de digoxine et de potassium doit donc être considéré.
Lithium
Une augmentation réversible de la concentration sérique du lithium et de sa toxicité a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA. Quelques cas ont été signalés sous antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, y compris le telmisartan. La clairance rénale du lithium étant par ailleurs réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement par lithium peut être majoré en cas d'association à MicardisPlus. L'administration concomitante de lithium et de MicardisPlus doit uniquement se faire sous contrôle médical strict et n'est donc pas recommandée. Si cette association s'avère nécessaire, un contrôle attentif des taux sériques du lithium est recommandé en cas d'administration concomitante.
Médicaments augmentant la kaliémie ou pouvant déclencher une hyperkaliémie (p.ex. inhibiteurs de l'ECA, diurétiques d'épargne potassique, préparations à base de potassium, substituts du sel contenant du potassium ou autres médicaments comme l'héparine).
L'administration concomitante de substances hyperkaliémiantes et de MicardisPlus peut conduire à une augmentation des taux sériques de potassium (voir «Mises en garde et précautions»).
Médicaments affectés par un déséquilibre de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée lorsque MicardisPlus est associé à des médicaments sensibles aux déséquilibres de la kaliémie (p.ex. les digitaliques et les antiarythmiques) et aux médicaments suivants susceptibles de déclencher des torsades de pointe (y compris certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant toutefois un facteur prédisposant.
·Antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, disopyramide)
·Antiarythmiques de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, ibutilide)
·Certains neuroleptiques (p.ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol)
·Autres (p.ex. cisapride, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, pentamidine, vincamine intraveineuse)
Hydrochlorothiazide (HTC)
L'effet hypotenseur de l'HCT peut être potentialisé par d'autres diurétiques, des antihypertenseurs, la guanéthidine, la méthyldopa, des antagonistes du calcium, des IEC, des ARA, des IDR, des bêtabloquants, des nitrates, des barbituriques, des phénothiazines, des antidépresseurs tricycliques, des vasodilatateurs ou par la consommation d'alcool.
Les salicylates et autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (p.ex. indométacine) peuvent atténuer l'effet hypotenseur et diurétique de l'HCT. Chez les patients traités par de fortes doses de salicylates, l'effet toxique des salicylates sur le système nerveux central peut être accentué. Chez les patients présentant une hypovolémie au cours du traitement par l'HCT, l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut provoquer une défaillance rénale aiguë.
L'administration concomitante de thiazides (y compris d'hydrochlorothiazide) et d'allopurinol peut éventuellement augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
L'administration concomitante de thiazides et d'amantadine peut éventuellement augmenter le risque de réactions indésirables associées à l'amantadine.
L'administration concomitante d'HCT et de bêtabloquants est associée à un risque accru de survenue d'une hyperglycémie.
L'effet de l'insuline ou des antidiabétiques oraux, des médicaments hypouricémiants ainsi que de la noradrénaline et de l'adrénaline peut être diminuée en cas d'administration concomitante d'HCT. Un ajustement de la dose de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut donc s'avérer nécessaire.
En cas de traitement concomitant par des glucosides cardiotoniques, il faut tenir compte du fait que la survenue d'une hypokaliémie et/ou d'une hypomagnésémie au cours du traitement par l'HCT peut augmenter la sensibilité du myocarde aux glucosides agissant sur le cœur, ce qui accentue les effets souhaités et indésirables des glucosides cardiotoniques.
L'administration concomitante d'HCT et de diurétiques kaliurétiques (p.ex. de furosémide), de glucocorticoïdes, d'ACTH, de carbénoxolone, de pénicilline G, de salicylates, d'amphotéricine B, d'antiarythmiques ou de laxatifs peut entraîner une perte accrue de potassium. L'administration concomitante de diurétiques natriurétiques et d'antidépresseurs, d'antipsychotiques ou d'antiépileptiques peut entraîner une perte accrue de sodium.
L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques et de principes actifs cytotoxiques (p.ex. cyclophosphamide, fluorouracile, méthotrexate) peut diminuer l'excrétion rénale des principes actifs cytotoxiques. Il faut s'attendre à une toxicité médullaire accrue (notamment à une granulocytopénie).
La biodisponibilité des diurétiques thiazidiques peut être augmentée par des anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène). Ceci est probablement dû à une diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique. En revanche, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
Les diurétiques augmentent le taux plasmatique de lithium. Comme l'administration concomitante d'HCT et de lithium potentialise les effets cardiotoxiques et neurotoxiques du lithium en raison de la baisse de l'excrétion du lithium, le taux de lithium doit être surveillé chez les patients recevant un traitement combiné par l'HCT et le lithium. Chez les patients chez lesquels le lithium provoque une polyurie, les diurétiques peuvent avoir un effet antidiurétique paradoxal.
L'HCT peut potentialiser ou prolonger l'effet des myorelaxants de type curare. Si l'HCT ne peut pas être arrêté avant l'administration de myorelaxants de type curare, l'anesthésiste doit être informé du traitement par l'HCT.
L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol diminue la résorption de l'HCT. Cependant, l'interaction peut éventuellement être minimisée en espaçant l'administration de l'hydrochlorothiazide et de la résine, l'hydrochlorothiazide devant être pris au moins 4 heures avant ou 4−6 heures après l'administration de la résine.
L'administration concomitante de vitamine D peut diminuer l'excrétion urinaire du calcium et accentuer encore l'augmentation du taux sérique de calcium.
Lors de l'administration concomitante de sels de calcium, une hypercalcémie peut survenir en raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium.
L'administration concomitante de ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
Les thiazides peuvent augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
Des cas d'hémolyse provoqués par la formation d'anticorps anti-hydrochlorothiazide ont occasionnellement été rapportés lors de l'administration de l'HCT en association avec la méthyldopa.
L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines adrénergiques tels que la noradrénaline.

Grossesse, allaitement

Grossesse
MicardisPlus est contre-indiqué pendant la grossesse.
Les études non cliniques réalisées avec le telmisartan n'ont pas révélé d'effet tératogène. Elles ont toutefois montré une fœtotoxicité. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du telmisartan chez la femme enceinte.
On sait que les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II administrés pendant le deuxième et le troisième trimestres de la grossesse sont toxiques pour le fœtus humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification du crâne) et le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
Pour autant qu'une poursuite du traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ne soit pas considérée comme indispensable, le traitement antihypertenseur des patientes désirant une grossesse devrait être modifié en faveur d'un autre traitement hypotenseur présentant un profil de sécurité avéré pour les femmes enceintes.
Si une grossesse est constatée, le traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et remplacé, le cas échéant, par un autre traitement.
Des échographies de la fonction rénale et du crâne sont recommandées en cas d'exposition aux antagonistes du récepteur de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse.
Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II devront être étroitement surveillés quant à la survenue d'une hypotension.
Hydrochlorothiazide:
L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire.
Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité sur la reproduction. L'utilisation de thiazides pendant la grossesse s'accompagne d'un risque d'ictère fœtal ou néonatal ou de thrombocytopénie néonatale.
L'hydrochlorothiazide ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut en outre réduire l'irrigation sanguine du placenta. Étant donné que ces médicaments n'empêchent pas une pré-éclampsie ou gestose EPH (angl. Edema, Proteinuria, Hypertension) et n'influent pas sur son cours, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter l'hypertension chez la femme enceinte.
L'hydrochlorothiazide étant excrété dans le lait maternel et pouvant inhiber la lactation, les femmes allaitantes doivent renoncer à son utilisation.
Allaitement
MicardisPlus est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ignore si le telmisartan est excrété dans le lait maternel humain. Une excrétion dans le lait maternel a été constatée dans les études animales. Les dérivés thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation.
Fertilité
Lors des études précliniques, MicardisPlus n'a pas eu d'effet sur la fertilité masculine et féminine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets du telmisartan ou de MicardisPlus sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut toutefois tenir compte du fait que des vertiges ou une fatigue peuvent survenir lors de traitement par des antihypertenseurs, ce qui peut influencer la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
La même précaution est de mise pour l'hydrochlorothiazide, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Associations à doses fixes
La fréquence des effets indésirables n'était pas dose-dépendante et ne corrélait pas avec le sexe, l'âge ou la race des patients. La fréquence des événements indésirables observés avec MicardisPlus 80/12,5 mg était comparable à celle du telmisartan en monothérapie, dans le cadre d'études cliniques contrôlées et randomisées, avec au total 1471 patients dont 835 traités par le telmisartan plus l'hydrochlorothiazide et 636 patients traités par le telmisartan seul.
La fréquence et la nature des effets indésirables sous MicardisPlus 80/25 mg étaient comparables à celles sous MicardisPlus 80/12,5 mg.
La liste suivante résume les effets indésirables survenus dans toutes les études cliniques et plus fréquemment (p ≤0,05) sous telmisartan plus hydrochlorothiazide que sous placebo.
Définition des fréquences utilisées: très fréquents: ≥1/10; fréquents: ≥1/100, <1/10; occasionnels: ≥1/1000, <1/100; rares: ≥1/10 000, <1/1000; très rares: <1/10 000; inconnue: principalement basée sur les annonces spontanées de la pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut être estimée).
Infections et infestations
Rares: bronchite, pharyngite, sinusite.
Affections du système immunitaire
Rares: lupus érythémateux*
* Sur la base de l'expérience post-commercialisation.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypokaliémie.
Rares: hyponatrémie, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: anxiété.
Rares: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation vertigineuse.
Occasionnels: syncope/évanouissement, paresthésie.
Rares: troubles du sommeil et insomnies.
Affections oculaires
Rares: troubles visuels, vision floue passagère.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie, arythmies.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Très rares: détresse respiratoire, pneumonite et œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: diarrhée, flatulences, sécheresse buccale.
Rares: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements, gastrite.
Affections hépatobiliaires
Rares: anomalie de la fonction hépatique/fonction hépatique limitée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: angio-œdème (avec issue fatale), érythème, prurit, rash, hyperhidrose, urticaire.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Occasionnels: dorsalgie, myalgie, crampes musculaires (crampes au mollet).
Rares: arthralgie, douleurs dans les extrémités (douleurs dans la jambe).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: altération rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs thoraciques.
Rares: symptômes pseudogrippaux, douleurs.
Investigations
Occasionnels: augmentation du taux sanguin d'acide urique.
Rares: augmentation du taux sanguin de créatinine, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
Informations supplémentaires sur les différents principes actifs
Des effets indésirables ayant déjà été rapportés avec l'un des composants peuvent également apparaître comme effets indésirables sous MicardisPlus, même s'ils n'ont pas été observés lors d'essais cliniques.
Effets indésirables observés avec le telmisartan en monothérapie et qui n'ont pas déjà été cités plus haut:
Infections et infestations
Occasionnels: infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, cystite.
Rares: sepsis (y compris avec issue fatale).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie.
Rares: thrombocytopénie, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilité, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyperkaliémie.
Rares: hypoglycémie (chez les patients diabétiques).
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie.
Affections gastro-intestinales
Rares: troubles abdominaux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: eczéma, exanthème médicamenteux, exanthème cutané toxique.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Rares: douleur tendineuse (symptômes de pseudotendinite), arthrose.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: asthénie (faiblesse).
Investigations
Rares: baisse des taux d'hémoglobine.
Effets indésirables observés avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie et qui n'ont pas déjà été cités plus haut:
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: carcinome basocellulaire, carcinome spinocellulaire de la peau, carcinome spinocellulaire des lèvres.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: purpura thrombopénique, anémie aplasique, anémie hémolytique, insuffisance médullaire, leucopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Très rares: vascularite nécrosante, réaction anaphylactique.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: contrôle insuffisant d'un diabète sucré.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: hypovolémie, troubles de l'équilibre électrolytique, baisse de l'appétit, hyperglycémie, hyperlipidémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, alcalose hypochlorémique, glycosurie.
Affections psychiatriques
Fréquence inconnue: agitation.
Affections du système nerveux
Rares: céphalées.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: glaucome à angle fermé, effusion choroïdienne (Choridal effusion).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Très rares: pancréatite.
Fréquence inconnue: troubles abdominaux.
Affections hépatobiliaires
Rares: ictère (ictère cholestatique intrahépatique).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: photosensibilisation.
Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de type lupus (lupus érythémateux d'origine médicamenteuse).
Fréquence inconnue: érythème multiforme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquence inconnue: pyrexie.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant un surdosage de telmisartan seul ou associé à l'hydrochlorothiazide. Lors d'un surdosage de telmisartan, les manifestations les plus importantes étaient l'hypotension et la tachycardie; une bradycardie est également survenue.
Les symptômes d'un surdosage d'hydrochlorothiazide peuvent être: vertiges, nausées, somnolence, hypotension, hypovolémie, troubles électrolytiques associés à des troubles du rythme cardiaque et spasmes musculaires.
Traitement
Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de la prise ainsi que du type et de la sévérité des symptômes, le rétablissement d'une situation cardiovasculaire stable étant primordial. Des mesures générales de désintoxication doivent être considérées.
Les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.
Le telmisartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ne sait pas dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA07
Mécanisme d'action
MicardisPlus est une association d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, le telmisartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces principes actifs présente un effet antihypertenseur additif, la réduction de la pression artérielle est plus importante que celle observée avec chacun des composants utilisés seuls. L'administration journalière de MicardisPlus entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
Le telmisartan est un antagoniste par voie orale efficace et spécifique du récepteur de l'angiotensine II (type AT1). Avec une très forte affinité, le telmisartan évince l'angiotensine II de son site de fixation sur le récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.
Le telmisartan n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan ne présente aucune affinité pour d'autres récepteurs. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), l'enzyme qui est également responsable de la dégradation de la bradykinine.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas encore entièrement élucidé. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes rénaux de la réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l'excrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. L'activité diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et entraîne ainsi une augmentation de l'élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique. L'association avec le telmisartan tend à s'opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Efficacité clinique
MicardisPlus: dans 2 études (même protocole d'étude), l'effet additif de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a été étudié chez des patients présentant une hypertension légère à modérée et n'ayant pas suffisamment répondu (pression artérielle diastolique 24 heures après la dernière dose ≥90 mm Hg = valeur de base) à la monothérapie de 4 semaines avec le telmisartan, 40 mg une fois par jour (étude A) ou la titration sur 8 semaines de 40 à 80 mg une fois par jour (étude B). Ces non-répondeurs ont été randomisés et traités en double aveugle pendant 8 semaines avec la même dose initiale de telmisartan, 40 ou 80 mg, ou avec ajout d'hydrochlorothiazide. Les mesures de la pression artérielle étaient effectuées en position assise 24 heures après la dernière prise et les groupes comparés entre eux à l'aide des valeurs moyennes des populations ITT. Définitions: «réponse diastolique» <90 mm Hg, «pression artérielle normalisée» <140 et <90 mm Hg. Étude A: telmisartan 40 mg (n=162) resp. telmisartan 40 mg et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (n=159). Par comparaison avec la monothérapie prolongée, l'association a entraîné une réduction supplémentaire de la pression systolique et diastolique de 7,4, respectivement 3,5 mm Hg et une réponse thérapeutique supplémentaire de 24,7%, respectivement 28,1% (réponse diastolique et normalisation) chez ces non-répondeurs. Étude B: telmisartan 80 mg (n=245), resp. telmisartan 80 mg et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (n=246). Par comparaison avec la monothérapie prolongée, l'association a entraîné une réduction supplémentaire de la pression systolique et diastolique de 5,7, respectivement 3,1 mm Hg et une réponse thérapeutique supplémentaire de 16,9%, respectivement 15,1% (réponse diastolique et normalisation) chez ces non-répondeurs.
L'hydrochlorothiazide entraîne une perte dose-dépendante de potassium. Par comparaison avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie, l'association avec le telmisartan n'a pas d'influence sur la kaliémie.
Telmisartan: chez l'homme, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement les augmentations de pression artérielle engendrées par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures et est également mesurable 48 heures après la prise.
Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement dans les 3 heures. La réduction maximale de la pression artérielle est généralement obtenue 4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant un traitement au long cours.
Ainsi que le montrent les mesures au long cours de la pression artérielle, l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les 4 dernières heures avant l'administration suivante. Ceci est confirmé par le rapport vallée/pic, régulièrement supérieur à 80%, mesuré au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo après administration de 40 mg et 80 mg de telmisartan.
Il existe manifestement une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour de la pression artérielle systolique aux valeurs initiales. Les données sur la pression artérielle diastolique ne sont pas cohérentes à ce sujet.
L'effet hypotenseur du telmisartan est comparable à celui des antihypertenseurs tels que l'amlodipine, l'aténolol, l'énalapril, l'hydrochlorothiazide, le losartan, le lisinopril, le ramipril et le valsartan.
En cas d'arrêt brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours aux valeurs initiales, sans signes d'une hypertension de rebond.
Dans les études cliniques, le traitement par le telmisartan a entraîné une réduction statistiquement significative de la masse ventriculaire gauche et de l'index de masse VG chez les patients présentant une hypertension et une hypertrophie ventriculaire gauche.
Dans les études cliniques, le telmisartan (y compris les préparations de comparaison telles que le losartan, le ramipril et le valsartan) a entraîné une réduction statistiquement significative de la protéinurie (y compris de la microalbuminurie et de la macroalbuminurie) chez les patients présentant une hypertension et une néphropathie diabétique.
Dans les études cliniques sur la comparaison directe entre deux traitements antihypertenseurs, l'incidence de la toux sèche était significativement plus faible chez les patients traités par le telmisartan que chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine).
HydrochlorothiazideL'hydrochlorothiazide inhibe principalement la réabsorption du sodium au niveau du tube distal et environ 15% du sodium filtré par les glomérules peut au maximum être excrété. Le chlorure est excrété approximativement dans la même proportion que le sodium. L'hydrochlorothiazide augmente également l'excrétion du potassium, laquelle est essentiellement déterminée par la sécrétion de potassium dans le tube distal et dans le tube collecteur (augmentation de l'échange d'ions sodium et potassium). L'excrétion de bicarbonate peut être augmentée par de fortes doses d'hydrochlorothiazide du fait de l'inhibition des anhydrases carboniques A, ce qui entraîne une alcalinisation de l'urine.
L'effet salurétique/diurétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas substantiellement affecté par l'acidose ou l'alcalose.
Le taux de filtration glomérulaire est très légèrement réduit initialement.
L'excrétion rénale de sodium est réduite lors d'un traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide, ce qui peut entraîner une hypercalcémie.
Chez les patients hypertendus, l'hydrochlorothiazide a un effet hypotenseur. Le mécanisme sous-jacent n'est cependant pas suffisamment élucidé. Un argument avancé est par exemple que l'effet des diurétiques thiazidiques concernant la baisse du tonus vasculaire est dû à la diminution de la concentration de sodium dans la paroi vasculaire et ainsi à la réduction de la réponse à la noradrénaline.
L'hydrochlorothiazide n'a pratiquement aucun effet chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou créatinine sérique supérieure à 1,8 mg/100 ml).
L'hydrochlorothiazide a un effet antidiurétique chez les patients présentant un diabète insipide néphrogénique et sensible à l'HAD.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC.
Une étude a inclus une population de 71 553 cas de BCC et 8629 cas de SCC ainsi que 1 430 883 ou 172 462 témoins correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50 000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC.
Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés avec 63 067 témoins correspondants grâce à une stratégie «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100 000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de telmisartan n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique des différents principes actifs.
Absorption
Le telmisartan est résorbé avec une tmax médiane d'une heure. La quantité résorbée varie de manière interindividuelle et intra-individuelle. Après l'administration d'une dose de 80 mg, les pics plasmatiques obtenus sont de 160 μg/ml chez les hommes et de 440 μg/ml chez les femmes (Cmax). Bien que 2 à 3 fois plus élevées chez les femmes que chez les hommes, les concentrations plasmatiques n'ont pas d'influence notable sur l'efficacité ni sur la sécurité. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan s'élève à 42% après une dose de 40 mg et à 57% après une dose de 160 mg (intervalle de confiance à 95%, à savoir 32-57 et 51-65%). L'aire sous la courbe de concentration-temps (AUC0-infini) diminue légèrement lorsque le telmisartan est pris avec des aliments: entre 6% environ (dose de 40 mg) et 19% environ (dose de 160 mg). Les concentrations plasmatiques sont similaires trois heures après la prise, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec des aliments. Cette faible diminution de l'AUC n'influence pas l'efficacité thérapeutique.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), n'augmentent pas de façon proportionnelle avec la dose. Aucun indice n'indique une accumulation cliniquement significative pour un dosage allant jusqu'à 160 mg/jour.
Hydrochlorothiazide: après administration orale de MicardisPlus, les concentrations plasmatiques maximales d'hydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide basée sur l'excrétion rénale cumulée est d'environ 60%.
Distribution
Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide (> 99,5%). Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de l'ordre de 500 litres.
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est compris entre 0,83-1,14 l/kg.
Métabolisme
Telmisartan: le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison. Aucun effet pharmacologique n'a été montré pour le métabolite.
Hydrochlorothiazide: l'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme et est presque totalement excrété sous forme inchangée par voie urinaire.
Élimination
Telmisartan: le telmisartan est caractérisé par une dégradation cinétique bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale >20 heures (t½ term.).
Après administration orale (et intraveineuse), il est presque exclusivement excrété par les fèces, essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion urinaire cumulée représente moins de 1% de la dose. La clairance plasmatique (Cltot) est élevée (env. 1000 ml/min) par comparaison avec le débit sanguin hépatique (env. 1500 ml/min).
Hydrochlorothiazide: près de 60% de la dose orale sont éliminés dans les 48 heures sous forme inchangée. La clairance rénale est de 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10-15 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du telmisartan ne montre pas de différence entre les patients jeunes et âgés. Chez les patients d'un âge avancé, il convient de tenir compte d'un éventuel trouble de la fonction rénale.
Sexe
Hydrochlorothiazide: une tendance à des concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide plus élevées chez la femme que chez l'homme a été mise en évidence. Ce résultat n'est cependant pas considéré comme cliniquement pertinent.
Troubles de la fonction hépatique
Telmisartan: les études pharmacocinétiques chez les patients insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100% (Cmax + AUC augmentées) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Par contre, la demi-vie d'élimination est pratiquement inchangée.
Hydrochlorothiazide: les affections hépatiques ne modifient guère la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et ne nécessitent généralement pas de réduction de la dose.
Troubles de la fonction rénale
Telmisartan: des concentrations plasmatiques plus faibles ont été observées chez des insuffisants rénaux traités par dialyse. Le telmisartan reste fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut être éliminé par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide: le taux d'élimination de l'hydrochlorothiazide est réduit chez les patients dont la fonction rénale est altérée. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide était augmentée au cours d'une étude réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie d'élimination est d'environ 34 heures.

Données précliniques

Aucune donnée toxicologique pertinente pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme n'a été observée au cours des études précliniques réalisées avec l'association telmisartan et hydrochlorothiazide.
Il n'y a pas d'indice clair de potentiel tératogène ou embryotoxique pour le telmisartan et l'hydrochlorothiazide. Des études sur des animaux à des doses toxiques indiquent cependant un certain potentiel de risque du telmisartan sur le développement fœtal (augmentation des résorptions tardives chez les lapins) et post-natal de la descendance: poids corporel plus faible, ouverture des yeux plus tardive, mortalité plus élevée.
Pour le telmisartan, il n'existe aucun indice d'effet mutagène et d'activité clastogène significative dans les études in vitro ni aucun indice d'effet cancérogène chez les rats et les souris.
Les études menées avec l'hydrochlorothiazide n'ont pas mis en évidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. L'expérience étendue de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme n'a toutefois pas mis en évidence un lien entre son utilisation et une augmentation de l'incidence des néoplasies.
Des études chez l'animal ont montré une excrétion du telmisartan dans le lait maternel.
Les dérivés thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation.
Dans des études précliniques, MicardisPlus n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55970 (Swissmedic).

Présentation

MicardisPlus 80/12,5 mg: 28 et 98 comprimés (B)
MicardisPlus 80/25 mg: 28 et 98 comprimés (B)

Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, Bâle

Mise à jour de l’information

Juillet 2022

2022 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home