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Information professionnelle sur Cisplatine-Mepha®:Mepha Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
TitulaireMise à jour 

OEMéd

Composition

Principe actif: Cisplatinum.
Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution concentrée pour perfusion.
Flacon-ampoules 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml (concentration = 0,5 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement associé du cancer métastatique du testicule, du cancer métastatique de l’ovaire, des cancers épidermoïdes dans le domaine ORL après résection et/ou radiothérapie, de l’ostéosarcome et du cancer du poumon à petites cellules ou non à petites cellules en complément à un traitement chirurgical ou radiothérapeutique.
Monothérapie du cancer de l’ovaire récidivant après un traitement antérieur sans cisplatine.
Monothérapie ou traitement associé du cancer de la vessie lorsqu’un traitement local ne peut plus être considéré.
Un traitement palliatif au cisplatine est indiqué sous forme de monothérapie ou de traitement associé chez les personnes souffrant d’un cancer du col utérin, d’un cancer de la prostate, d’un cancer de l’oesophage, d’un lymphome, d’un sarcome ou d’un mélanome malin si d’autres options thérapeutiques sont exclues.

Posologie/Mode d’emploi

L’usage de ce médicament est par principe réservé aux médecins et au personnel soignant expérimentés en chimiothérapie antinéoplasique.
Le médicament est administré exclusivement en perfusion intraveineuse après dilution préalable du concentré de perfusion Cisplatine-Mepha (voir: «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Posologie usuelle
La dose utilisée le plus souvent en monothérapie est de 50–100 mg/m² de surface corporelle, en dose unique, ou à raison de 15–20 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs. La thérapie doit être absolument interrompue durant 4 semaines après chaque cycle de traitement.
Pour la posologie correspondant aux différentes indications, veuillez consulter la littérature spécialisée.
Une répétition du cycle de traitement ne doit pas être entreprise avant que le taux de créatinine et les paramètres de l’hémogramme soient normalisés (voir «Mises en garde et précautions»).

Hydratation, diurèse (pour réduire la néphrotoxicité)
L’apport de liquide et la diurèse du patient doivent être augmentés avant, pendant et jusqu’à une demi-journée après le traitement. La quantité d’urine doit atteindre 100 à 150 ml/h. À cet effet, on veillera à une hydratation préalable avec 2 litres d’une solution de perfusion appropriée; après le traitement au cisplatine, on administrera une perfusion de 2,5 l/m²/24 h. On peut au besoin administrer du mannitol. On veillera d’autre part à compenser ou à empêcher les pertes de potassium et de magnésium. Le cisplatine ne doit jamais être administré sans qu’une diurèse suffisante soit assurée ou dans des solutions ne contenant pas assez de chlorure de sodium (au moins 0,3% de NaCl, en raison de l’instabilité et de la néphrotoxicité du complexe).

Prévention des vomissements
Avant le traitement, prendre des mesures de prévention contre les vomissements souvent intenses.

Instructions posologiques spéciales
Patients âgés: Aucune expérience.
Enfants et adolescents: pour la posologie chez les enfants et les adolescents, veuillez vous reporter à la littérature spécialisée.

Contre-indications

Hypersensibilité au cisplatine ou aux autres dérivés du platine, insuffisance rénale (existante ou anamnéstique), déshydratation, sévères troubles auditifs, insuffisance hépatique sévère, grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Le traitement se fait avec prudence lors d’une diminution des réserves de moelle osseuse, dans les neuropathies périphériques ou lors d’insuffisance cardiaque congestive.
Un examen soigneux de l’ouïe (incluant un audiogramme) doit être effectué avant le début du traitement et avant chaque cycle. Il est actuellement inconnu si l’altération de l’ouïe due au cisplatine est entièrement réversible.
Il est indispensable de procéder avant et pendant le traitement – et en particulier avant chaque cycle de traitement – à des contrôles de la fonction rénale, de la créatinine sérique, de l’azote uréique, de la clairance de la créatinine ainsi que des taux de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium, de la formule sanguine et des fonctions hépatiques. Des contrôles neurologiques devront être effectués périodiquement. Si les valeurs de la créatinine sérique sont à la limite de la norme, de même que chez les patients âgés, la clairance de la créatinine doit être contrôlée régulièrement. Au cours du traitement, on procédera toutes les semaines à un contrôle de la formule sanguine. Un nouveau cycle de traitement ne peut être considéré que chez les patients ayant atteint les valeurs suivantes:
Taux sérique de créatinine: ≤130 µmol/l, ou 1,5 mg/100 ml.
Thrombocytes: >100’000/µl.
Leucocytes: >4’000/µl.
Audiométrie: normalisée.
En cas de troubles rénaux, de troubles hépatiques sévères ou de troubles sévères de l’ouïe, il faut arrêter le traitement (voir «Contre-indications»).
L’administration de vaccins vivants ou atténués chez un patient immunosupprimé suite à une chimiothérapie (y compris cisplatine) peut provoquer des infections sévères, voire mortelles. L’immunisation au moyen de vaccins vivants doit donc être évitée chez les patients sous cisplatine. Lors d’une utilisation de vaccins inactivés (agents infectieux inactivés, sous-unités inactivées ou toxines inactivées), il faut songer que la protection vaccinale peut être affaiblie.
L’expérience dont on dispose chez l’enfant et l’adolescent est limitée. Des cas isolés ont montré que l’ototoxicité est plus prononcée chez les enfants que chez les adultes.

Interactions

La myélotoxicité est accrue par l’association à d’autres agents myélotoxiques.
L’insuffisance rénale qui succède parfois au traitement peut influencer la cinétique d’autres substances éliminées par les reins et modifier ainsi leur efficacité et leur toxicité. Les lésions tubulaires dues à la prise de cisplatine accélèrent l’élimination de certaines substances.
Les malades qui reçoivent du cisplatine devront éviter les médicaments néphrotoxiques et ototoxiques, en particulier les aminoglycosides, la céfalotine et la pénicillamine.
Les chélateurs tels que la pénicillamine ne peuvent être administrés pendant un traitement avec le cisplatine.
Lors de traitement concomitant avec des anticonvulsifs, leur taux plasmatique peut s’abaisser en dessous du seuil des valeurs thérapeutiques et leur posologie devra être au besoin adaptée en conséquence.
Dans une étude randomisée sur le traitement du cancer évolué de l’ovaire, la durée de la réponse au traitement au cisplatine a été affectée par l’administration concomitante de pyridoxine.
La maladie de Raynaud peut se développer lors de comédication avec la bléomycine ou la vinblastine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: Les essais sur les animaux et l’expérience chez l’être humain indiquent un risque foetal (tératogénicité, foetotoxicité). Cisplatine-Mepha est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Lorsqu’un traitement est nécessaire, les femmes et les hommes en âge de procréer devront prendre des mesures de contraception efficaces pendant et jusqu’à 3 mois après un traitement par Cisplatine-Mepha. Les patientes et les patients devront être informés de la nécessité de ces mesures anticonceptionnelles.
Allaitement: Il existe des rapports indiquant que le cisplatine passe dans le lait maternel. Durant le traitement par Cisplatine-Mepha il ne faut donc pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n’existe pas de données sur les effets de Cisplatine-Mepha à ce sujet. Depuis l’introduction du médicament sur le marché, rien n’indique que le cisplatine pourrait avoir des effets négatifs sur les fonctions cognitives. En raison d’effets indésirables gastrointestinaux, il n’est pas recommandé de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines immédiatement après une perfusion par Cisplatine-Mepha.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, que ce soit relativement à la dose unique ou à la dose totale cumulée lors d’administrations répétées.

Néoplasies
Rares: leucémie aiguë (après un traitement associé).

Sang et système lymphatique
Très fréquents: leucopénie, thrombocytopénie, anémie (25 à 30%).
Pour les leucocytes, le nadir est atteint en l’espace de 2 semaines, pour les thrombocytes en l’espace de 3 semaines après le traitement; la plupart des patients se rétablissent dans les 5 à 6 semaines suivant le traitement.
Rares: anémie hémolytique à test de Coombs positif, réversible après l’arrêt d’administration.

Système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques avec tachycardie, baisse de la pression sanguine, dyspnée, oedème facial, respiration sifflante etc. (ces symptômes peuvent se manifester en l’espace de minutes après l’administration).
Une immunosuppression peut se développer au cours d’un traitement prolongé.

Système nerveux
Fréquents: Des neuropathies périphériques accompagnées de paresthésies, de faiblesse musculaire, de fourmillements, de crampes musculaires et de perte de la sensibilité tactile sont des effets toxiques qui limitent la dose du cisplatine. Ces symptômes apparaissant surtout après un traitement prolongé (4–7 mois) et à une posologie cumulative de 300–600 mg/m², mais ils peuvent se manifester déjà après une seule administration. La neurotoxicité pourrait survenir plusieurs semaines après la dernière administration et pourrait aussi progresser après l’arrêt du traitement. On a souvent observé le signe de Lhermitte (flexion de la nuque). Une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale et une neuropathie du système nerveux autonome ont été observées. Le traitement devra être interrompu lorsqu’on observe les premiers signes d’une neurotoxicité.
Très rares: perte du sens gustatif, crises convulsives épileptiques, états comateux; ces manifestations ont été réversibles. Des neuropathies sévères et des crampes musculaires de courte durée se sont manifestées chez des patients ayant reçu du cisplatine en doses plus élevées ou fréquentes que recommandé. Celles neuropathies peuvent être irréversibles et se traduire par des paresthésies au niveau des jambes et des mains, par l’absence de réflexes, par la perte de la sensibilité proprioceptive et par la perception de vibrations. On connaît également des cas de perte de la motricité.

Oeil
Très fréquents: brouillage dose-dépendant de la vue et modification dose-dépendante de la perception des couleurs (23%) avec perte de la distinction des couleurs du spectre bleu-jaune; ce problème peut persister plus d’un an.
Rares: névrite du nerf optique, oedème papillaire et cécité corticale; réversibles après un arrêt immédiat du traitement.

Ouïe et organe d’équilibre
Très fréquents: acouphène et perte de l’ouïe dans les fréquences de 4000 à 8000 Hz (31%); ce phénomène est plus fréquent chez l’enfant que chez l’adulte.
Occasionnels: surdité, toxicité vestibulaire (vertige).
La surdité peut être uni- ou bilatérale, elle s’intensifie et devient plus fréquente lors d’emploi répété du médicament. L’ototoxicité peut déjà apparaître après la première administration. Elle sera renforcée par l’irradiation préalable ou simultanée du crâne et elle sera probablement en corrélation avec les pics sériques.

Système cardio-vasculaire
Rares: troubles du rythme cardiaque, défaillance cardiaque, aggravation d’une insuffisance cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde, apoplexie, thromboses artérielles et veineuses, micro-angiopathie thrombotique (syndrome hémolytique et urémique), artérite, syndrome de Raynaud (lors d’une association avec la bléomycine et la vinblastine).

Appareil gastro-intestinal
Très fréquents: nausées et vomissements chez la plupart des patients dans les 4 premières heures, durant jusqu’à 24 h (dans certains cas jusqu’à une semaine).
Les nausées et les vomissements peuvent aussi apparaître à retardement (début ou durée 24 heures ou plus après la chimiothérapie).
Rares: diarrhées, hyperamylasémie.

Foie
Rares: augmentation des taux de transaminases et du taux de bilirubine.
Très rares: nécroses hépatiques.

Peau et tissus sous-cutanées
Rares: éruptions cutanées (rash), alopécies.

Reins
Très fréquents: hyperuricémie (25 à 30%). Néphrotoxicité lors d’une hydratation insuffisante et d’une diurèse forcée (25 à 33%), notamment dans le cas d’une administration répétée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Rares: hypokaliémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypocalcémie avec des crampes musculaires (tétanie) accompagnées ou non de modifications de l’ECG, syndrome de l’ADH.

Troubles généraux et réactions au site d’application
Rares: hoquets, malaises, asthénies, déshydratation. Lors d’une administration extravasale accidentelle: irritations tissulaires locales, par exemple inflammation douloureuse, érythème, cellulite tissulaire, fibrose ou nécrose.

Surdosage

Un surdosage entraîne surtout une dépression de la moelle osseuse (infections, hémorragies, etc.) et une insuffisance rénale devant être traitées suivant le cas. Dans la phase précoce, une diurèse forcée peut être utile. Le problème majeur est la présence prolongée de la substance dans les tissus.
Une défaillance hépatique, une surdité, un effet toxique sur l’oeil (décollement de la rétine), des vomissements incoercibles, des nausées et/ou une névrite ou le décès du patient dû au surdosage ont également été observés.
En raison du taux élevé de fixation aux protéines, l’hémodialyse, même si elle est pratiquée dans les 4 heures consécutives à la prise, semble être peu efficace.
Lors d’un surdosage, on prendra, selon le besoin, des mesures générales symptomatiques et des mesures de soutien. Il n’existe aucun antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XA01
Le cisplatine (poids moléculaire 300,1) est un complexe métallique inorganique avec un atome de platine au centre. Ce cation Ptest entouré d’une paire de ligands chlore et d’une paire de ligands ammoniaque en position cis l’un par rapport à l’autre.
Le mécanisme d’action présente des ressemblances avec celui des alkylants: le cisplatine forme des liaisons entre et à l’intérieur des filets de l’ADN. Il induit également la formation de chaînes latérales d’ADN. Le cisplatine inhibe par ailleurs l’intégration d’ADN, d’ARN et de précurseurs des protéines dans des macromolécules. Son effet est apparemment indépendant du cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Lors d’administration par voie i.v., le profil pharmacocinétique est biphasique.
Si des doses équivalentes de cisplatine sont administrées (soit par voie de perfusion i.v. rapide soit par perfusion sur 2 à 3 h ou sur 24 h) aux patients avec des fonctions rénale et hépatique normales, les AUC (aire sous la courbe) respectives du platine non-lié aux protéines sont identiques.

Distribution
Le volume de distribution du platine chez l’adulte après administration de cisplatine par voie i.v. a été évalué à 20–80 l, avec une moyenne de 41 l/m².
Le cisplatine et les métabolites platiniques se fixent rapidement et dans une proportion élevée aux protéines tissulaires et plasmatiques. Cette liaison semble dans une grande mesure être irréversible. La fixation aux protéines augmente avec le temps. Quelques heures après perfusion i.v. de cisplatine, moins de 2–10% du platine sanguin est encore libre.
Le platine s’accumule dans les tissus du corps et peut être décelé dans de nombreux tissus jusqu’à 6 mois après la dernière dose administrée.
Dans le liquide céphalo-rachidien, la concentration du platine représente 2,5–5% de la concentration plasmatique. Ce pourcentage n’est souvent pas valable en présence d’une tumeur cérébrale, étant donné que celle-ci modifie sensiblement la perméabilité, de sorte que l’on peut parfois trouver des concentrations élevées de ce métal dans la tumeur et dans le tissu cérébral environnant.

Métabolisme
Le métabolisme du cisplatine n’est pas encore éclairci. Jusqu’à maintenant, il n’y a pas encore d’évidence suggérant une dégradation par voie enzymatique. On suppose qu’il y a scission des ligands chlorures par hydrolyse, en les remplaçant par des molécules d’eau, donnant lieu à la formation de complexes platiniques à charge positive qui réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles.

Elimination
L’élimination a lieu par les reins, essentiellement par filtration glomérulaire, mais aussi par filtration tubulaire.
Le platine total est éliminé du plasma (phase de distribution) à raison d’une demi-vie initiale (t) de 25–49 min. La demi-vie terminale (t) du platine total (après la phase de distribution) est de 58–73 h. La demi-vie du platine lié aux protéines plasmatiques est d’au moins 5 jours.
En l’espace de 24 heures, 10–40% du platine sont éliminés dans les urines, au cours de la première heure surtout sous forme de cisplatine. Seuls 27 à 43% de cisplatine portant des marqueurs radioactifs sont retrouvés dans l’urine dans les 5 jours qui succèdent à l’administration. L’élimination du platine par la bile et les selles semble insignifiante.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les insuffisants rénaux, la durée d’élimination est considérablement augmentée.

Données précliniques

Cisplatine exerce un effet mutagène sur les bactéries et provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales. Dans les essais portés sur les animaux, cisplatine s’est avéré carcinogène. Chez la souris, cisplatine a révélé des effets tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Au contact de l’aluminium, le cisplatine peut former un précipité de couleur noire. Les instruments contenant de l’aluminium – seringues, aiguilles, appareils pour usage i.v., cathéters, etc. – sont par conséquent à éviter.

Stabilité/Remarque concernant le stockage
Ne pas utiliser le produit au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Conserver Cisplatine-Mepha dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et à la température ambiante (15–25 °C).
Eviter la congélation.
Cisplatine-Mepha ne contient aucun agent conservateur. Après l’ouverture d’un flacon-ampoule, on préfère d’utiliser la solution immédiatement, pour des raisons microbiologiques. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate. Si nécessaire, la solution Cisplatine-Mepha résiduelle pourrait être conservée dans son flacon-ampoule et son emballage original, à l’abri de la lumière, jusqu’à 24 h dans le réfrigérateur (2–8 °C).
Après dilution avec de la solution 0,9% de chlorure de sodium ainsi qu’avec un mélange contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution prête à l’emploi reste chimiquement et physiquement stable pendant 24 h à température ambiante 15–25 °C. Du point de vue microbiologique, toute solution doit être utiliser si possible de suite après sa préparation. Si cela n’est pas possible, elle doit être conserver dans le réfrigérateur (2–8 °C) jusqu’à son utilisation.
Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.

Remarques concernant la manipulation
Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Cisplatine-Mepha, la préparation de la solution de perfusion et l’évacuation des déchets.

Préparation et administration de la solution pour perfusion
Cisplatine-Mepha est administré sous forme de perfusion i.v. rapide ou prolongée.
En perfusion rapide, le cisplatine est administré en l’espace de 30 minutes ou moins. La solution concentrée pour perfusion dans le flacon-ampoule peut être diluée avec une solution 0,9% de chlorure de sodium ou une solution mixte contenant 5% de glucose et au moins 0,3 % de chlorure de sodium. La concentration devrait être <100 mg de cisplatine/250 ml. Pour une perfusion de plus longue durée (1–8 heures), la solution concentrée pour perfusion est administré dans 1–2 l de solution saline physiologique.
Le cisplatine peut être administré à une vitesse de perfusion de 1 mg/min. Autre possibilité: l’administration sur 6–8 heures avec suffisamment de liquide pour assurer une diurèse suffisante pendant et après l’application.
Hydratation: voir «Posologie/Mode d’emploi».
Une extravasation peut provoquer des inflammations ou nécroses douloureuses. La zone de ponction peut occasionnellement être douloureuse ou développer un érythème. Une perfusion non diluée doit être évitée pour des raisons de sécurité.

Numéro d’autorisation

57529 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Mai 2009.

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