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Information professionnelle sur Latanoprost-Mepha Plus collyre:Mepha Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Latanoprostum, Timololum (ut Timololi maleas).
Excipients
Conserv.: Benzalkonii chloridum, excipiens ad solutionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la pression intraoculaire lors de glaucome à angle ouvert et lors de pression intraoculaire élevée (hypertension oculaire).

Posologie/Mode d’emploi

Utilisation chez les adultes (y compris les patients âgés)
Posologie usuelle
Une goutte une fois par jour dans l'œil atteint. L'instillation de Latanoprost-Mepha Plus se limitera à une fois par jour, car une fréquence d'administration supérieure de latanoprost diminue l'effet hypotenseur sur la pression intraoculaire.
Traitement associé
Lors d'un traitement associant plusieurs médicaments appliqués dans l'œil, les collyres seront administrés en respectant un intervalle de 5 minutes au moins entre les instillations.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants ne sont pas établies.
Prise retardée
Si une dose a été oubliée, le traitement peut être poursuivi normalement avec la dose suivante.
Mode d'administration
Les lentilles de contact seront retirées avant l'instillation du collyre et remises au plus tôt 15 minutes après (voir «Mises en garde et précautions»).
L'occlusion du canal lacrymal ou la fermeture des paupières pendant deux minutes entraîne une diminution de l'absorption systémique, ce qui peut atténuer les effets indésirables systémiques.

Contre-indications

Asthme bronchique, antécédent d'asthme bronchique ou grave maladie pulmonaire obstructive chronique.
Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sinoauriculaire, bloc auriculoventriculaire du 2e ou du 3e degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.
Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Réactions cardiovasculaires et respiratoires
À l'instar d'autres topiques ophtalmiques, Latanoprost-Mepha Plus (ou les principes actifs de Latanoprost-Mepha Plus) passent dans la circulation systémique. En raison des effets bêta-adrénergiques du timolol, l'application locale peut provoquer les mêmes effets indésirables que l'administration systémique de bêtabloquants, y compris l'aggravation d'un angor de Prinzmetal, l'aggravation de troubles circulatoires graves périphériques ou centraux, une bradycardie et une hypotension.
En raison de l'effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêtabloquants ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les patients présentant un bloc AV du premier degré.
Après l'application de timolol, des réactions respiratoires et cardiaques ont été rapportées, y compris le décès suite à un bronchospasme chez des asthmatiques, ainsi que, rarement, le décès lié à une défaillance cardiaque. Il convient de traiter adéquatement une insuffisance cardiaque avant d'instaurer un traitement par Latanoprost-Mepha Plus.
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent des troubles ou affections sévères de la circulation périphérique (par ex. une forme grave du syndrome de Raynaud).
Le maléate de timolol doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice est supérieur au risque.
Envisager l'arrêt progressif des substances bêtabloquantes adrénergiques avant de grandes interventions chirurgicales. Les substances bêtabloquantes adrénergiques peuvent entraver la capacité du cœur à répondre aux stimuli bêta-adrénergiques, ce qui peut augmenter le risque des anesthésiques généraux lors d'une intervention chirurgicale. Une hypotension sévère durant l'anesthésie et des difficultés à restimuler et à maintenir la fréquence cardiaque ont été rapportées. Pendant une intervention chirurgicale, l'effet du bêtabloquant peut être annulé par l'utilisation d'une dose suffisante d'un agoniste bêta-adrénergique.
Les bêtabloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par du timolol.
Hypoglycémie
Les substances bêtabloquantes adrénergiques peuvent accentuer l'effet hypoglycémique des médicaments pour le traitement du diabète et masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie. Ils doivent être utilisés uniquement avec prudence chez les patients présentant des hypoglycémies spontanées ou chez les diabétiques (en particulier les patients dont le diabète est mal contrôlé) recevant de l'insuline ou des antidiabétiques oraux.
Hyperthyroïdie
Un traitement par bêtabloquant peut masquer certains symptômes de l'hyperthyroïdie et un arrêt brusque du traitement peut conduire à une aggravation des symptômes.
Myasthénie grave
Une éventuelle accentuation de la faiblesse musculaire par le timolol chez certains patients présentant une myasthénie grave ou des symptômes myasthéniques (par ex. diplopie, ptosis, faiblesse générale) a été rapportée dans de rares cas.
Réactions d'hypersensibilité
Les patients présentant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes sont susceptibles, lorsqu'ils reçoivent des bêtabloquants, de développer une réaction exacerbée lors d'une ré-exposition à ces allergènes, qu'elle soit fortuite ou à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Chez ces patients, le traitement des réactions anaphylactiques par des doses usuelles d'adrénaline peut rester sans effet.
Médication concomitante
Les patients déjà traités par un bêtabloquant par voie orale et qui reçoivent en plus Latanoprost-Mepha Plus doivent être surveillés afin de détecter une éventuelle action additive sur la pression intraoculaire ou des effets systémiques connus du bloc bêta-adrénergique. L'utilisation locale de deux bêtabloquants ou de deux prostaglandines n'est pas recommandée.
Modifications de la pigmentation de l'iris
Latanoprost-Mepha Plus peut progressivement modifier la couleur des yeux par un renforcement de la pigmentation brune de l'iris. La modification de la couleur est due à une teneur surélevée en mélanine dans les mélanocytes du stroma iridien et non à une augmentation du nombre des mélanocytes. La pigmentation brune se développe typiquement de manière concentrique à partir du pourtour de la pupille en direction de la périphérie de l'œil concerné; l'iris tout entier ou certaines parties seulement peuvent devenir plus bruns. La modification de la couleur de l'iris est généralement faible et n'est souvent pas décelable cliniquement. L'augmentation de la pigmentation de l'iris dans un œil ou dans les deux yeux a principalement été observée chez des patients présentant un iris de plusieurs couleurs dont le brun au début de l'étude. On a constaté une augmentation de la pigmentation de l'iris chez plus des deux tiers de ces patients. Les nævi et éphélides présents sur l'iris n'ont pas été modifiés par le traitement. Aucune accumulation de pigments dans le trabéculum ou à un autre endroit de la chambre antérieure n'a été observée lors des essais cliniques.
Une étude clinique a investigué la pigmentation de l'iris pendant cinq ans sans mettre en évidence de conséquences négatives découlant d'une augmentation de cette pigmentation, même lorsque l'administration de latanoprost s'est poursuivie. Ces résultats coïncident avec l'expérience accumulée dans le cadre de l'observation post-marketing depuis 1996. En outre, la réduction de la pression intraoculaire était similaire chez tous les patients, en présence ou non d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. En conséquence, le traitement par latanoprost peut également se poursuivre chez les patients présentant une augmentation de la pigmentation de l'iris. Un suivi régulier de ces patients s'impose et la décision d'interrompre ou non le traitement se basera sur la situation clinique du patient.
Le début du changement de couleur de l'iris survient en général durant la première année de traitement, dans de rares cas également durant la deuxième et la troisième année, mais il n'a jamais été observé après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l'iris diminue avec le temps et s'avère stable après cinq ans. Les effets d'une augmentation de la pigmentation de l'iris n'ont pas été étudiés au-delà de cinq ans. Dans les études cliniques, aucune poursuite de l'augmentation de la pigmentation brune de l'iris après l'arrêt du traitement n'a été observée, mais les modifications de couleur qui en découlent peuvent être définitives.
Le traitement d'un seul œil peut avoir pour conséquence une hétérochromie.
Modifications de la paupière et des cils
Un assombrissement de l'épiderme palpébral de certains patients traités par le latanoprost a été rapporté; cet effet peut être réversible.
Le latanoprost peut entraîner une modification progressive des cils et du duvet sur la paupière de l'œil traité; parmi ces changements, on trouve des cils plus longs et plus épais, une pigmentation des cils, un nombre accru de cils ou une augmentation du duvet sur la paupière et une croissance mal alignée des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Glaucome
Il n'existe aucune expérience documentée sur l'emploi de Latanoprost-Mepha Plus dans les glaucomes d'origine inflammatoire, les glaucomes néovasculaires, les glaucomes à angle fermé ou congénitaux, chez les patients pseudophaques atteints de glaucome à angle ouvert et dans les glaucomes pigmentés. L'effet du latanoprost sur la pupille est faible ou inexistant. Cependant, on ne dispose pas jusqu'à présent d'expériences concernant l'emploi du latanoprost dans les cas de glaucome aigu à angle fermé. Il convient d'utiliser Latanoprost-Mepha Plus avec prudence dans de telles situations jusqu'à ce qu'une plus ample expérience soit disponible.
Œdème maculaire
L'apparition d'œdèmes maculaires, y compris cystoïdes, a été observée sous traitement par latanoprost. Ces observations ont été faites principalement chez des patients aphaques, des patients pseudophaques présentant des fissures sur la capsule arrière du cristallin, ou chez des patients présentant des facteurs de risque propices au développement d'un œdème maculaire. Latanoprost-Mepha Plus doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Décollement de la choroïde et affection cornéenne
Des décollements de la choroïde ont été observés lors de l'application de médicaments réduisant la pression intraoculaire après l'opération d'un glaucome avec fistulisation.
Les bêtabloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients présentant une affection cornéenne doivent être traités avec prudence.
Kératite herpétique
Le latanoprost doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent des antécédents de kératite herpétique. L'utilisation du latanoprost doit être évitée en cas de kératite active à Herpes simplex et chez les patients qui présentent des antécédents de kératites chroniques récidivantes à Herpes simplex, notamment en rapport avec des analogues des prostaglandines.
Remarque à l'attention des porteurs de lentilles de contact
Latanoprost-Mepha Plus contient du chlorure de benzalkonium qui peut être absorbé par les lentilles de contact. Il convient de retirer les lentilles de contact avant l'instillation du collyre, et de les remettre au plus tôt 15 minutes après.

Interactions

Aucune étude spécifique d'interaction avec Latanoprost-Mepha Plus n'a été effectuée.
L'effet sur la pression intraoculaire ainsi que les effets connus d'un blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être accentués si Latanoprost-Mepha Plus est utilisé chez les patients qui reçoivent déjà un agent bêtabloquant adrénergique par voie orale; l'utilisation de deux ou de plusieurs agents bêtabloquants adrénergiques topiques n'est pas recommandée.
Des rapports font cas d'une élévation paradoxale de la pression intraoculaire après l'administration concomitante de deux analogues de la prostaglandine. En conséquence, l'utilisation de deux ou plusieurs prostaglandines, analogues des prostaglandines ou dérivés de prostaglandine est déconseillée.
Des effets additifs sont possibles et une hypotension artérielle et/ou une bradycardie marquée peuvent apparaître lorsqu'un collyre contenant du timolol, est administré avec les substances suivantes: anticalciques oraux, médicaments entraînant une déplétion des réserves en catécholamines, bêtabloquants, antiarythmiques (y compris amiodarone et quinidine), guanéthidine, glucosides digitaliques, parasympathomimétiques, narcotiques et inhibiteurs de la MAO.
Bien que l'effet de latanoprost/timolol collyre appliqué seul soit faible ou inexistant sur la dilatation de la pupille, une mydriase a été observée occasionnellement lors du traitement simultané par latanoprost/timolol collyre et l'adrénaline.
Une potentialisation des effets bêtabloquants systémiques accompagnés, par ex., d'une diminution de la fréquence cardiaque ou d'une dépression, a été observée lors d'un traitement simultané par des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine et paroxétine) et du timolol.
Les bêtabloquants peuvent renforcer l'action hypoglycémiante des antidiabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte ou chez l'animal n'est disponible. Pendant la grossesse, le médicament peut avoir des effets pharmacologiques potentiellement dangereux sur le fœtus ou le nouveau-né. En conséquence, Latanoprost-Mepha Plus ne doit pas être appliqué pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le timolol a été identifié dans le lait maternel. Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. En conséquence, Latanoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent ou alors l'enfant doit être sevré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'instillation d'un collyre peut troubler passagèrement la vision. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition de cette gêne.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pour Xalacom ou l'un des deux principes actifs (très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]):
Latanoprost/timolol collyre
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques sur latanoprost/timolol.
Infections et infestations
Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures.
Occasionnels: sinusite, infection non précisée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diabète sucré, hypercholestérolémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections oculaires
Très fréquents: cataracte (14%).
Fréquents: irritations oculaires, conjonctivite, hyperémie de l'œil, pertes du champ visuel, blépharite, hyperpigmentation de l'iris, douleurs oculaires, troubles cornéens, kératite.
Occasionnels: hypertrichose (modifications des cils et du duvet sur la paupière dont leur allongement, leur épaississement et leur multiplication, et augmentation de la pigmentation de la paupière), photophobie, troubles de la conjonctive.
Fréquence inconnue: troubles visuels, troubles de la réfraction.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension artérielle.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: troubles cutanés non précisés, rash.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthrite.
En outre, durant les études cliniques et après l'introduction sur le marché, les effets indésirables suivants ont été observés avec les principes actifs utilisés seuls. En conséquence, ils sont également possibles sous Latanoprost/timolol (les effets indésirables cités sont uniquement ceux qui n'ont pas déjà été listés plus haut):
Latanoprost
Infections et infestations
Fréquence inconnue: kératite herpétique.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges.
Affections oculaires
Fréquents: irritations oculaires (sensation de brûlure, démangeaisons, prurit, piqûre et sensation de corps étranger), hyperpigmentation de l'iris, modifications des cils et du duvet des paupières (allongement, épaississement, augmentation de la pigmentation et du nombre).
Occasionnels: photophobie, œdèmes maculaires y compris œdèmes maculaires cystoïdes, uvéite, œdèmes palpébraux .
Rares: iritis, œdème de la cornée.
Fréquence inconnue: kératite ponctuée, érosion de la cornée, trichiasis, vision floue, modifications périorbitaires et palpébrales se traduisant par un approfondissement du sillon palpébral, kyste de l'iris, pseudo-pemphigoïde de la conjonctive.
Affections cardiaques
Occasionnels: angor, palpitations.
Fréquence inconnue: angor instable.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée, asthme.
Fréquence inconnue: accentuation d'un asthme, crises d'asthme aiguës.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash.
Rares: prurit.
Fréquence inconnue: assombrissement de la peau des paupières, réactions cutanées localisées sur les paupières.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs non spécifiques dans la poitrine.
Timolol
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec le timolol utilisé en monothérapie par voie oculaire.
Affections du système immunitaire
Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques y compris anaphylaxie, angioœdème, urticaire, prurit, rash localisé et généralisé, lupus érythémateux systémique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, symptômes masqués d'une hypoglycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Changements du comportement et troubles psychiques, y compris confusion mentale, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité et perte de la mémoire, baisse de la libido, insomnie, dépression, cauchemars.
Affections du système nerveux
Vertiges, aggravation des signes et symptômes d'une myasthénie grave, paresthésie, somnolence, céphalées.
Affections oculaires
Œdème maculaire cystoïde, sensibilité cornéenne diminuée, signes et symptômes d'irritation oculaire (tels que sensation de brûlure, piqûre, démangeaison, élancement, rougeur), blépharite, kératite, vision floue, sécheresse oculaire, érosion de la cornée, décollements de la choroïde après des opérations d'un glaucome avec fistulisation, ptosis, troubles visuels y compris altérations de la réfraction, diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphène.
Affections cardiaques
Arythmie, bradycardie, bloc auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, bloc cardiaque, palpitations, aggravation d'une angine de poitrine, syncopes, œdème pulmonaire.
Affections vasculaires
Claudication, mains et pieds froids, hypotension, syndrome de Raynaud, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme (principalement chez les patients atteints de troubles bronchospastiques préexistants), toux, dyspnée, embarras de la respiration nasale, arrêt respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Diarrhée, bouche sèche, dysgueusie, dyspepsie, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, pseudo-pemphigoïde, rash, rash cutané de type psoriasis, aggravation d'un psoriasis.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Maladie de La Peyronie, impuissance, dysfonctionnement sexuel.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie/fatigue, douleurs thoraciques, œdème, fibrose rétropéritonéale.
Effets indésirables rapportés en lien avec l'utilisation de collyres contenant des phosphates
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée n'est disponible concernant un surdosage de Latanoprost-Mepha Plus chez l'être humain. En cas de surdosage de Latanoprost-Mepha Plus, le traitement sera symptomatique.
Informations concernant un surdosage par les composants individuels:
Latanoprost
Signes et symptômes
Une irritation oculaire et une hyperémie conjonctivale sont les seuls effets indésirables connus lors d'un surdosage de latanoprost.
Lors de l'ingestion par inadvertance de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles: un flacon contient 125 µg de latanoprost. Plus de 90% sont métabolisés lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 µg/kg n'a provoqué aucun symptôme chez des volontaires sains. Une dose de 5,5–10 µg/kg a cependant provoqué nausées, douleurs abdominales, vertiges, fatigue, bouffée congestive et sécrétion de sueur. Ces effets étaient d'intensité légère à modérée, et ils ont disparu spontanément en l'espace de 4 heures après la fin de la perfusion. Aucune bronchoconstriction n'a été observée chez les patients présentant un asthme bronchique modéré après application locale dans l'œil du latanoprost à une dose 7 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Timolol
Signes et symptômes
Il existe des rapports faisant état de surdosages accidentels de collyres à base de timolol, ayant entraîné des effets systémiques semblables à ceux observés lors de l'utilisation systémique d'agents bêtabloquants adrénergiques, tels que des vertiges, des céphalées, un essoufflement, une bradycardie, un bronchospasme et un arrêt cardiaque.
Traitement
Une étude in vitro a montré que le timolol peut être éliminé du plasma ou du sang par dialyse. Toutefois, une étude menée avec des patients insuffisants rénaux a montré que le timolol n'est pas bien dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
S01ED51
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Latanoprost-Mepha Plus contient deux principes actifs: le latanoprost et le timolol. Ces deux substances réduisent la pression intraoculaire par deux mécanismes d'action différents. L'association des deux substances permet une réduction de la pression plus importante que chacune des substances administrée séparément.
Le latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste prostanoïde sélectif du récepteur FP; il réduit la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Des études chez l'être humain et chez l'animal ont montré que son mécanisme d'action principal repose sur un accroissement de l'écoulement uvéo-scléral. Chez l'être humain, une certaine augmentation de l'écoulement de l'humeur aqueuse par diminution de la résistance trabéculaire a également été décrite.
Les études cliniques ont montré que le latanoprost influence de façon minime la production de l'humeur aqueuse. Une hyperémie faible à modérée de la conjonctive et/ou de l'épisclère peut apparaître lors du traitement local.
Les études effectuées chez le singe montrent que le latanoprost, administré aux doses cliniques, a un effet négligeable ou inexistant sur la circulation sanguine intraoculaire. Le latanoprost n'a aucune influence sur la barrière hémato-humorale. Un traitement chronique par latanoprost a été appliqué dans les yeux de singes après l'extraction extracapsulaire du cristallin; l'angiographie fluorescéïnique a montré que ce traitement n'avait aucune influence sur les vaisseaux sanguins de la rétine.
Lors d'un traitement de courte durée administré à des personnes présentant une pseudophakie, le latanoprost n'a provoqué aucun écoulement de fluorescéine dans le segment postérieur de l'œil.
Aux dosages cliniques, aucun effet significatif du latanoprost n'a été observé ni sur le système cardiovasculaire, ni sur le système respiratoire.
Le timolol est un bêtabloquant adrénergique non sélectif (bêta-1 et bêta-2) sans effet sympathomimétique intrinsèque notable, sans action inhibitrice directe sur le myocarde et sans action stabilisatrice de membrane. Le timolol réduit la pression intraoculaire en diminuant la production d'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé, mais on suppose une inhibition du taux accru de synthèse d'AMP cyclique par la stimulation bêta-adrénergique endogène. Le timolol n'influence pas de manière notable la perméabilité de la barrière hémato-humorale. Chez le lapin, l'administration chronique de timolol n'a pas influencé l'irrigation sanguine dans la région oculaire.
Le délai d'entrée en action est de 1 heure; l'action est maximale 6 à 8 heures après l'application. Dans le traitement au long cours, la réduction adéquate de la pression intraoculaire persiste pendant 24 heures après l'application.
Efficacité clinique
L'effet abaissant la pression intraoculaire d'un traitement par Latanoprost-Mepha Plus a été comparé à celui d'une monothérapie par latanoprost et d'une monothérapie par timolol lors de deux études cliniques contrôlées à double insu et menées pendant six mois. L'effet hypotensif de Latanoprost-Mepha Plus sur la pression intraoculaire moyenne était de 1 à 3 mmHg supérieur à celui des monothérapies. Cet effet a persisté durant les six mois suivants.

Pharmacocinétique

Latanoprost
Absorption
Le latanoprost est un précurseur se présentant sous la forme d'un ester isopropylique inactif. Après l'hydrolyse qui libère l'acide, le latanoprost est biologiquement actif.
Le précurseur est bien absorbé à travers la cornée. Tout le latanoprost qui parvient dans l'humeur aqueuse est hydrolysé lors du passage à travers la cornée, et s'en trouve ainsi activé.
Les études effectuées chez l'être humain indiquent que la concentration maximale dans l'humeur aqueuse est atteinte environ deux heures après l'application locale.
Après administration locale, la biodisponibilité systémique est d'environ 45%.
Distribution
Après application locale, le latanoprost est distribué en premier lieu dans le segment antérieur, dans la conjonctive et dans le tissu palpébral. Les quantités qui parviennent dans le segment postérieur sont très faibles (investigations chez le singe).
La liaison aux protéines plasmatiques de l'acide libre de latanoprost est de 87%. Le volume de distribution est de 0,16 l/kg.
Métabolisme
Le latanoprost, un précurseur sous forme d'ester isopropylique, est hydrolysé dans la cornée en acide biologiquement actif. L'acide libre de latanoprost (forme active) atteignant la circulation générale est principalement métabolisé dans le foie par β-oxydation de l'acide gras en dérivés 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor. En expérimentation animale, ces deux métabolites principaux montrent une activité biologique faible à nulle.
Élimination
Chez l'être humain, l'acide libre de latanoprost est rapidement éliminé du plasma aussi bien après administration intraveineuse qu'après application topique. La demi-vie est de 17 minutes, la clairance systémique s'élève environ à 0,40 l/h × kg. Le latanoprost est principalement éliminé dans l'urine (>80%) et 15% sont éliminés dans les selles.
Timolol
La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après l'application locale. Une part de la dose est absorbée dans la circulation systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10 à 20 minutes après l'instillation d'une goutte par œil une fois par jour (300 µg/jour). La demi-vie plasmatique du timolol est de 6 heures. La dégradation du timolol a lieu principalement dans le foie. Les métabolites et le timolol sous forme inchangée sont éliminés ensemble dans l'urine.
Latanoprost/timolol
Les concentrations de l'acide libre de latanoprost mesurées dans l'humeur aqueuse 1 à 4 heures après l'instillation de latanoprost/timolol collyre sont plus élevées en comparaison d'une monothérapie par latanoprost (Cmax: +100%).

Données précliniques

Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bien établi. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observé chez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors de l'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Des études de sécurité pharmacologique, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avec chacun des composants n'ont révélé aucun risque pour l'être humain. Le latanoprost n'a pas diminué la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors que ce processus a été inhibé lors de l'application de timolol plusieurs fois par jour dans des yeux de lapins et de singes.
Le latanoprost n'a montré aucune influence sur la fertilité chez le rat mâle et femelle ni aucun potentiel tératogène chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique du latanoprost n'a été observé lors d'études de toxicité embryo-fœtale chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 250 µg/kg de PC par jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une survenue accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids à la naissance chez le lapin à des doses égales et supérieures à 5 µg/kg de PC par jour (environ 100 fois la dose thérapeutique).
Au cours des études portant sur la reproduction et la fertilité conduites avec le maléate de timolol chez le rat, aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a pu être constaté après l'administration de doses correspondant à la posologie ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain et entraînant une exposition systémique jusqu'à 21'000 fois supérieure. Aucun effet tératogène n'a été observé chez la souris, le rat et le lapin.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Non ouvert, Latanoprost-Mepha Plus peut être utilisé jusqu'à la date indiquée sur l'emballage sous la mention «EXP».
Une fois le flacon compte-gouttes descellé, Latanoprost-Mepha Plus ne doit pas être utilisé pendant plus de 4 semaines.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver l'emballage non ouvert à l'abri de la lumière au réfrigérateur (2–8°C).
Une fois ouvert, conserver le flacon compte-gouttes de Latanoprost-Mepha Plus à l'abri de la lumière à température ambiante (15–25°C). Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Retirer le capuchon protecteur avant l'utilisation.

Numéro d’autorisation

65534 (Swissmedic).

Présentation

Flacon compte-gouttes à 2.5 ml: 1, 3. [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2021.
Numéro de version interne: 3.2

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